美國總統歐巴馬表示，擊落馬航客機地對空飛彈是俄羅斯支持的分裂分子控制區所發射，並證實一名乘客是美國人，他呼籲國際進行調查。歐巴馬先後與俄羅斯及烏克蘭的元首通電話。白宮發聲明指墜機現場所有證據必須原封不動。不過，歐巴馬如常參加民主黨籌款活動，被媒體斥責他對事件掉以輕心。反而共和黨鷹派參議員麥凱恩立即警告，如證明俄羅斯擊落客機，便要付出「地獄代價」。
歐巴馬先與俄羅斯總統普京通電話，普京在通話即將結束之時提及空難，但雙方未有再加以討論。歐巴馬其後與烏克蘭總統波羅申科通電話，二人同意有必要防止客機殘骸遭人動手腳，毀滅犯罪證據。歐巴馬更保證美國專家將立即提供所有援助，調查馬航失事原因。
雖然發生如此嚴重的國際事件，但歐巴馬當日仍繼續前往紐約參加籌款活動，遭美媒批評太從容不迫，有網民形容是「糟糕的總統」。外界認為歐巴馬要謹慎處理今次空難，以防其民意的支持度更加低迷。
美國副總統拜登指空難並非意外，客機是遭攻擊墜毀。前國務卿希拉妮則指情況愈來愈指向親俄武裝分子擊落客機，但需要取證的過程，若然是親俄武裝分子擊落客機，歐洲的領導人須帶頭採取行動。參議員麥凱恩則稱一旦俄國是罪魁禍首，便必須付出「地獄代價」。美國駐聯合國大使在安理會緊急會議上表示，不排除俄羅斯參與事件。
德國總理默克爾昨要求各方停火，儘快作獨立墜機調查。
