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Nature報道:人類有希望從體內徹底清除HIV病毒

人免疫缺陷病毒(HIV)是艾滋病(AIDS)的病原體。病毒插入宿主細胞的基因組中(整合),在感染細胞中持續複製,在靜止期也可複製,使HIV的病毒載量處於高水平。抗逆轉錄病毒療法(HAART)可將病毒載量降至檢測不到的水平(血HIV-RNA低於50~400拷貝/ml),從而降低病死率。CD4細胞中存在具有潛在複製能力的前病毒,隱源性的病毒複製可在低於檢測極限的宿主中出現。所以,靜止型CD4細胞成為HIV的病毒庫。了解這些病毒庫的分子生物學機制,有效地找到、識別、並且攻擊這些病毒“避難所”對於研究治療HIV感染及徹底清除病毒的方法大有裨益,如何徹底清除病毒,達到長期緩解,已成為抗病毒治療的新課題。但是研究進展緩慢。

近期,一個名叫CD32a的蛋白打破了這個僵局。它雖然處於休眠狀態,但存在於被感染後的T細胞表面!3月15號Nature報道,這就像警察指認小偷一般,雖然我們不能殺光所有T細胞,但是我們可以通過CD32a蛋白,將被病毒感染但處於休眠期的T細胞從其他真正的“良民”中給揪出來。

抗逆轉錄病毒藥物可以控制病毒的複製,讓其不至於泛濫到整個身體和整個免疫系統的能夠供病毒複製的靶標細胞。但是有一小部分病毒悄無聲息地寄居在T細胞中,這樣無論是藥物還是免疫系統都找不到它們。一旦停止服用抗逆轉錄病毒藥物,這些細胞的存在就會後患無窮。病毒會慢慢地覺醒,開始肆無忌憚地複製起來。

96年的時候我們就夢想著絞殺這些隱藏著的細胞,但是我們沒辦法,因為我們根本找不到它們。文章的通訊作者法國蒙彼利埃大學的病毒學家,Monsef Benkirane說道。

2012年的時候,HIV的研究學者試圖通過一個名叫“shock and kill”的療法來激起藏在“病毒庫”中的隱源性病毒,然後讓免疫細胞和HIV藥物能夠攻擊它們。

來自加州大學舊金山研究所的一位病毒學家Steven Deeks醫學教授,在20世紀90年代後期提出,希望找到新的蛋白質靶點或生物標誌用於檢測樣品中的病毒數量,能夠加速HIV治療的研究。Deeks教授說道,目前為止,shock and kill項目在病人身上的結果並不顯著,也許是用於擊打T細胞的藥物沒能成功地將HIV“病毒庫”逼出“原形”。

由於我們很難在體內條件下找到“病毒庫”,因此病毒學家們甚至對其完整的基本構造都毫無頭緒。通過Benkirane及其研究小組的不懈追求,使我們找到了答案。

研究人員首先用熒游標記的HIV將靜止期T細胞暴露在熒光顯微鏡下,然後通過單細胞測序手段,檢測其基因表達差異。發現靜止期T細胞的表達CD32a的基因被打開了,而未被感染的細胞幾乎找不到它。並且,研究人員還發現,在活躍複製HIV病毒的細胞中,這個蛋白的表達卻並不顯著。

Figure1: The gene expression signature of latently HIV-1-infected quiescent CD4 T cells.

利用CD32a特異性抗體,將血液樣本中表達CD32a蛋白的細胞拽出來,單獨研究發現,果然不出所料,這些細胞正是藏匿了隱源型病毒的T細胞。Benkirane說:你以前絕對不可能做到這樣。

美國國家研究院過敏和傳染性疾病主席Tony Fauci說道,下一步,我們將對不同性別、種族、年齡、以及感染階段的患者血液樣本進行相同方法的篩查。科學家們還將檢驗HIV慣常侵染的組織,包括腸道和淋巴結。最終的目標,如果鑒定出CD32a是一個可靠的生物指標,將對其開展靶標藥物設計。

Fauci還有些難以置信,出於謹慎(猶豫來自近乎20年的一無所獲)他說:“我真的希望這是正確的!”

Figure3: CD32a identifies CD4 T-cell reservoir harbouring inducible replication-competent HIV-1 in ART-treated participants

CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses

【Summary】The persistence of the HIV reservoir in infected individuals is a major obstacle to the development of a cure for HIV. Here, using an in vitro model of HIV-infected quiescent CD4 T cells, we reveal a gene expression signature of103 upregulated genes that are specific for latently infected cells, including genes for16 transmembrane proteins. In vitro screening for surface expression in HIV-infected quiescent CD4 T cells shows that the low-affinity receptor for the immunoglobulin G Fc fragment, CD32a, is the most highly induced, with no detectable expression in bystander cells. Notably, productive HIV-1 infection of T-cell-receptor-stimulated CD4 T cells is not associated with CD32a expression, suggesting that a quiescence-dependent mechanism is required for its induction. Using blood samples from HIV-1-positive participants receiving suppressive antiretroviral therapy, we identify a subpopulation of0.012% of CD4 T cells that express CD32a and host up to three copies of HIV DNA per cell. This CD32a+ reservoir was highly enriched in inducible replication-competent proviruses and can be predominant in some participants. Our discovery that CD32a+ lymphocytes represent the elusive HIV-1 reservoir may lead to insights that will facilitate the specific targeting and elimination of this reservoir.

原文鏈接: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21710.html

阿波羅網責任編輯:林億 來源:中國病毒學論壇 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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