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最新諾獎成果讓化療都沒用的晚期癌症有了特效藥

2018年的諾貝爾生理學或醫學獎,頒給了詹姆斯·艾利森和本庶佑,以表彰他們在癌症治療領域的貢獻。他們的研究提供了一種治療癌症的方法——通過刺激免疫系統原有的能力,來對抗腫瘤細胞。

你或許會問,實驗研究與臨床應用還隔個十萬八千里呢!但實際上,基於他們的研究,一種被稱為“免疫檢查點治療”的療法已經應用於臨床治療,並從根本上改變了一些特定晚期癌症患者的治療結果。

其中就包括對晚期黑色素瘤的治療。

免疫療法,不讓腫瘤細胞矇騙過關

黑色素瘤遠處轉移的十年生存率低於10%,而黑色素瘤偏偏容易出現遠處轉移。傳統抗癌療法,例如手術、放療和化療,對晚期黑色素瘤都見效不大。就算通過手術完全切除腫瘤的患者,五年生存率也只有15%;而未能完全切除或者無法手術的患者,預後就更不樂觀。所以2011年的電影《非誠勿擾2》中,惡性黑色素瘤患者才絕望之下投海自盡。

電影《非誠勿擾2》

然而,進入本世紀第二個十年後,事情有了轉機:其一,是黑色素瘤靶向藥物的開發成功;其二,是免疫療法藥物的面世。而後者,正是基於今天的新科諾獎研究。

新形態的免疫療法,是由免疫檢查點抑製劑和重組CAR-T細胞療法帶來的。前者的代表包括派姆單抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)、Opdivo(Nivolumab)、Yervoy(Ipilimumab)等名字帶-mab的抗體葯,後者大多用於具有特異性生物標記的血液類癌症。

免疫檢查點抑製劑並非直接針對癌細胞,而是通過解除免疫系統的限制(PD-1抑製劑),或者解除癌細胞的防禦系統(PD-L1抑製劑),讓身體的免疫系統來殺滅癌細胞。

免疫細胞(T細胞)就像巡警,在身體內尋找不法分子加以消滅。但為了不讓其濫用警力,身體也會給免疫細胞加上一些限制。當T細胞給細胞做安檢的時候,它會像揮舞警棍一樣,使用一種名為PD-1的細胞表面蛋白做測試。對方如果是濃眉大眼的良民,就會以遞上身份證,也就是PD-L1這種細胞表面的跨膜蛋白回應;兩個蛋白質一握手,T細胞就會說“沒事了走你”。但如果對方沒有PD-L1隻說“求別打”,T細胞就要揍得它體無完膚。這是T細胞辨識侵略者和不法分子的機制之一。

T細胞|《工作細胞》

問題是,癌細胞偷天換日,許多也能表達PD-L1,在T細胞檢查的時候矇騙過關。T細胞看到那些癌細胞雖然獐頭鼠目,證件卻完備且大量(正常人誰會給警察同時看30本身份證啊),也只好疑惑地放過它們。

PD-1抑製劑這類抗體葯,就是用能結合PD-1的抗體,事先給警棍加個罩子,讓T細胞不再被癌細胞那30本PD-L1迷惑,從而放開手對癌細胞大開殺戒。這類免疫檢查點抑製劑藥物不再需要先鑒定癌細胞的驅動基因是什麼(有時候很難確定最根本的驅動基因),只要它們表達PD-L1,那麼這類藥物就有激活免疫系統進行查殺的可能。

因此,FDA在2014年批准派姆單抗治療黑色素瘤之後,又批准了它治療晚期非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌症,讓其贏得“廣譜抗癌藥”的江湖名號。不過在實際中,它的藥效會受一些其他的因素影響,尚在接受進一步的研究和優化。

免疫療法,讓他們絕處逢生

派姆單抗的抗癌效果為人所知,可能有美國前總統吉米卡特(Jimmy Carter)的功勞。他在2015年8月確診黑色素瘤,那時候癌症已經轉移到他的肝臟和大腦,這種情況放在五年前基本上是生機渺茫。卡特接受了手術、放療,以及派姆單抗的治療。不久之後,他發表聲明說自己的癌症已經消失了,醫生隨診了三個月都沒有發現新腫瘤。

美國前總統吉米卡特讓這一新療法進入公眾視野

這類故事繼續在發生:2016年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布的派姆單抗在晚期黑色素瘤患者中的長期隨訪結果顯示,有40%的患者在接受派姆單抗三年後仍然存活——別忘了派姆單抗是在2014年9月才獲批,距離這報告也才三年。這也即是說,當時人們還不知道派姆單抗能讓患者存活的上限!開始試驗時曾有15%的患者出現疾病完全緩解,而這些出現完全緩解的患者,在三年後仍然有接近90%的人處於緩解狀態,沒有癌症複發!而在2011年之前,這些患者的總生存期不到一年。

抗癌藥物派姆單抗

另一種治療黑色素瘤的PD-1抑製劑Opdivo的療效也頗為喜人。2015年底的一項統計發現,使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。

這種絕處逢生的故事也發生在瑪麗威廉姆斯(Mary Elizabeth Williams)身上,她是《紐約時報》、《沙龍》等媒體的撰稿人,兩個孩子的母親。2010年的夏天,44歲的她確診罹患4期黑色素瘤,之後她在紐約的斯隆凱特琳紀念腫瘤中心醫院(MSKCC)接受了手術切除腫瘤。但一年後,腫瘤複發,並轉移到肺部和背部。那時候,這種程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再計劃稍微遠一點的未來,包括年末的假日。

幸運的是,MSKCC正好在進行Opdivo與另一種免疫療法藥物Yervoy組合的1期臨床試驗,威廉姆斯符合標準,於是參與了試驗。結果,她成了這個臨床試驗的明星患者——一周後腫瘤明顯縮小,三個月後腫瘤全消。直至今天,她依然健康活躍,沒有癌症複發。

抗癌藥物Opdivo

威廉姆斯將她診療的經歷記錄下來,整理成了一本書,名叫《綿延的災難和奇蹟》(A Series of Catastrophes and Miracles)。文筆風趣豁達,又帶著岌岌可危的珍貴感。因為寫書人不知道她的時間會在什麼時候戛然而止,在那麼多個險象環生的關頭,是醫療和科學的進步讓她能看著女兒們繼續長大。威廉姆斯在書中提到,免疫療法在前幾年還不是癌症治療的熱門,它這幾年能在黑色素瘤中有所建樹,是因為黑色素瘤非常難治,相對而言對研究者的限制較少,可以讓他們盡情放飛自我。“我們希望這种放飛,能一而再、再而三地出現在醫療領域。”

英文中有個片語叫“borrowed time”,大致是“借來的時間”的意思。有癌症患者提過,在確診晚期癌症的時候,會感覺往後的人生都變成了“借來的時間”——所有權不在自己手裡,也不知道什麼時候就要還。這幾年對黑色素瘤的治療有這麼多進展,將這段時間從幾天、幾周,延長到幾個月,甚至幾年,多麼值得激賞!

但這還不夠。研究者們在努力,希望能將“借來的時間”延長到不用考慮還的程度,讓患者的人生不因為癌症產生太大波折,“而你在這裡,就是生命的奇蹟”。

黑色素瘤Tips

黑色素瘤的發病率並不算高,中國2015年的數據是每十萬人中有8例。不過,與歐美主要分布在皮膚淺表的皮膚型不同,中國有約50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮膚的肢端型,更容易發生轉移。

黑色素瘤患者發病的平均年齡是63歲,較其他癌症略年輕。

只有三分之一的黑色素瘤是來自於已經存在的痣,剩下的都是源於皮膚上的損傷。歐美患者的黑色素瘤大多與紫外線過度照射有關;而在中國,黑色素瘤的主要發病原因是對於痣的不恰當處理,比如擅自使用激光、繩勒、鹽腌和刀剪等不謹慎的除痣手法。另一個可能誘因是慢性長期的摩擦。

有個自檢的ABCDE指標可以參考:

A(asymmetry)指痣的“對稱性”,良性痣形狀大多較為圓融,惡性黑色素瘤的形狀則很後現代。

B(borders)是“邊緣”光滑與否,惡性黑色素瘤的邊緣常不規則。

C(color)指“顏色”,良性痣的顏色較均一,而黑色素瘤可能會有多種顏色摻雜,深淺不一。

D(diameter)是“直徑”,黑色素瘤的直徑通常大於6毫米。

E(evolution)“演化”是最重要的指標,指的是痣在最近有沒有發生過顏色或形狀的改變。

如果這些指標出現可疑之處,都要儘快找皮膚科醫生看診。

作者:MarvinP

編輯:odette

部分參考文獻

Nikhil Wagle et al,“Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling”,J Clin Oncol.2011 Aug1;29(22):3085–3096.

Amita Patnaik et al,“Phase I Study of Pembrolizumab(MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors”,Clin Cancer Res.2015 Oct1;21(19):4286-93

Paul B. Chapman et al,“Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation”,N Engl J Med.2011 Jun30;364(26):2507-16

Shailender Bhatia et al,“Treatment of metastatic melanoma: an overview”,Oncology(Williston Park).2009 May;23(6):488–496.

Wanqing Chen et al,“Cancer statistics in China,2015”,Ca Cancer J Clin2016;66:115–132

Caroline Robert et al,“Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma”,N Engl J Med2015;372:2521-2532

Jessica Wapner,The Philadelphia Chromosome,2014, Workman Publishing

Mary Elizabeth Williams,A Series of Catastrophes and Miracles: A True Story of Love, Science, and Cancer,2016, National Geographic

https://www.cancer.org/

http://shca.org.cn/dazhong2/content/12911

阿波羅網責任編輯:李華 來源:果殼網 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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