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李詠病亡 癌症患者赴美申請新葯試驗 中國用藥是美國30年前的

位於北京的出國看病服務機構盛諾一家的市場調查結果顯示,中國每年赴美就醫的患者約有3000人,其中70%為腫瘤患者。在現有藥物有效的情況下,參加臨床試驗並非病人的首選。然而,一旦患者對抗腫瘤藥物產生抗藥性,美國的新葯臨床試驗很可能成為他們的最後一搏。

剛過完50周歲生日的前央視著名主持人李詠與癌症鬥爭了17個月後不幸去世,再一次讓人感受到了癌症面前生命的脆弱。

據中國播音網的消息稱,李詠因患喉癌在全球頂尖的癌症腫瘤治療中心梅奧診所接受治療。

每年,數以千計的病人赴美尋求最後一線生機——冒險為新的治療手段做臨床試驗。

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在美國加利福尼亞州聖迭戈的一所醫院裡,醫護人員正在分析癌症患者的病灶掃描影像。與國內醫生的意見不同,美國醫生告訴李明磊,在靶向藥物治療見效後,剩下的原發病灶可以再行手術治療。

三年前,骨科醫生李明磊感到左胸疼痛越來越重,他決定去做一次CT檢查。在發現肺部有一個4公分左右的結節以後,他給自己確診了——癌。

就在上周末,李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,而兩年前,他是被妻子用輪椅推下飛機的。在被診斷為肺癌IV期以後,北京的醫生告訴他,他的生命也許只剩下半年時間了。

如今,李明磊定期來哈佛大學附屬的麻省總醫院治療癌症。他病情的好轉也許並不能被稱為醫學奇蹟,而只是赴美國治療癌症的眾多患者中普通的一個案例。當然,他也是足夠幸運的——EGFR19基因突變,讓他進入了第三代靶向葯的臨床試驗,在試驗開始的兩周以後,轉機就出現了。

位於北京的出國看病服務機構盛諾一家的市場調查結果顯示,中國每年赴美就醫的患者約有3000人,其中70%為腫瘤患者。在現有藥物有效的情況下,參加臨床試驗並非病人的首選。然而,一旦患者對抗腫瘤藥物產生抗藥性,美國的新葯臨床試驗很可能成為他們的最後一搏。

在美國著名的MD安德森癌症中心,每天有數百項臨床試驗在同時進行,超過90%的腫瘤患者會主動向醫生詢問:‌‌‌‌“我是否可以參加新葯的臨床試驗?‌‌‌‌”如今,這裡也不乏從中國轉診來求治的晚期腫瘤患者。

67%的治療方案被改變

38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫院就診時,這裡的醫生告訴他,他屬於‌‌‌‌“肺癌IV期,只能保守治療,沒有機會手術‌‌‌‌”。他知道,醫生給出的分期,意味著他患的是有遠處轉移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個療程的化療中,李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,最終他已經無法自行翻身。

世界衛生組織(WHO)的報告指出,肺癌是世界最常見的惡性腫瘤,占癌症死亡人數的19.4%。由於控煙不力等原因,肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預計到2025年,中國的肺癌患者數量將達到100萬,成為世界上肺癌人數最多的國家。

雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%,與美國的17%十分接近,但就癌症治療的總體水平而言,中國癌症發病率接近世界水平,而死亡率卻高於世界水平。數據顯示,美國癌症患者5年存活率在60%至70%,而中國癌症患者的5年存活率僅在30%左右。

活檢和基因檢測為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說:‌‌‌‌“在國內,這種情況幾乎沒治。但在美國,當時已經有了針對EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼,第三代藥物AZD9291的臨床試驗也已經進行到了第Ⅲ期。‌‌‌‌”於是,他決定去美國去‌‌‌‌“碰碰運氣‌‌‌‌”。

在經過一系列非常專業的病歷資料準備以後,李明磊選定在全美綜合醫院名列前茅的麻省總醫院就診。按照預約時間赴美以後,到達波士頓的第二天他就前往醫院去見醫生。美國醫生一邊叫他‌‌‌‌“李醫生‌‌‌‌”,一邊起身與他握手。腫瘤科專家還為他約了一位胸外科醫生,共同討論治療方案。

與國內醫生的意見不同,美國醫生告訴李明磊,在靶向藥物治療見效後,剩下的原發病灶可以再行手術治療。

盛諾一家創始人兼董事長蔡強告訴記者,在去美國就醫後,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫學正在向‌‌‌‌“精準醫療‌‌‌‌”的方向發展,一個患者往往由多個學科的醫生共同診治,在這種理念下他們相信,‌‌‌‌“沒有任何兩個肺癌病人的治療方案是相同的‌‌‌‌”。

治療方案被改變的另一個原因則在於藥品的差異。‌‌‌‌“大量的癌症患者到美國選擇了新的治療方案,因為我們最新的藥品是美國2011年上市的,美國2012年、2013年……一直到2016年的葯,我們都沒有。‌‌‌‌”

蔡強舉例說,他們介紹過一個皮膚癌患者去美國看病,結果,美國的醫生髮現,中國用的葯是美國30年前的。

實際上,中國醫生基於國內上市的藥品而給患者制定的治療方案並沒有錯誤,只是藥物不夠先進。在新葯研發落後的情況下,中國醫生難為無米之炊。一位患者在美國取得了滿意的治療效果後這樣說:‌‌‌‌“這就好像美國都在用iPhone6了,我們還在用iPhone3。當然,這只是一個不夠恰當的比喻,在手機方面,中國人是完全不甘落伍的。‌‌‌‌”

皮膚黑色素瘤患者張天銀在北京一家三甲醫院治療,他的主治醫生李陶建議,可以考慮去美國參加臨床試驗。剛剛參加完全美腫瘤學年會的李陶告訴記者:‌‌‌‌“當時我們知道,美國已經有了專門針對黑色素瘤的新葯,正在做Ⅲ期臨床試驗,而且Ⅰ期、Ⅱ期試驗的結果顯示,療效非常好。但是,中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗,對於有條件出國就醫的患者,我會建議他們去國外選擇最新的藥物治療。‌‌‌‌”

幸運的是,張天銀符合臨床試驗的入組條件,進入試驗組後,他一直接受治療,如今已有六七年,他對效果很滿意。現在,他不覺得自己是在接受試驗,而把這個過程當成一個完整的治療方案。

審批積壓1.7萬件

中國新葯研發的落後已是不爭的事實。根據美國臨床試驗註冊中心的數據,截至2015年10月,全球共有201149項臨床試驗登記註冊,其中有48.53%在美國進行,在中國開展的藥物臨床試驗僅佔9.75%。

以抗肺癌葯為例,美國已經開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗,而中國還停留在第I代靶向葯上。這意味著,一旦患者產生抗藥性,在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇。

中國新葯審批的第一步是批准開展臨床試驗。2007年發布的《藥品註冊管理辦法》對每個審批環節都做了時間限定,其中,新葯臨床試驗審批的時間不得超過90天,但實際上,來自國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱食葯監局)的數據顯示,2014年,中國1.1類新葯、3.1類新葯及6類新葯申報臨床試驗的平均審評時間為14個月、28個月和28個月。

而在美國,申報者向美國食品藥品監督管理局(以下簡稱FDA)提出新葯臨床試驗申請後,如果30天內沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,便意味著通過審批。

相對於美國‌‌‌‌“寬進嚴出‌‌‌‌”的審批制度,中國剛好相反。申報者必須經過國家和省級葯監管理部門的兩級審批,獲得批件後,才可以進行臨床試驗。

中國臨床試驗對申請者的藥學研究資料要求更為詳細,所有材料要在Ⅰ期臨床試驗前提交,且在4個月內一次性補齊所有材料。但事實上,對於新葯的臨床試驗而言,許多研究數據難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,這些資料都可以隨著研究計劃的開展而逐步提交。

為了提高FDA的工作效率和藥品審評審批質量,美國早在1992年頒布的《處方葯申報者付費法案》中便要求:新葯申報者可以向FDA交納一定的申請費、處方葯生產場地年費等,並要求FDA必須在限定的時間內,完成審評、審批工作。這項收入可以讓FDA聘請更多不同領域的專家和審評人員、更新信息技術設施,極大地縮短審批時間。

擁有9300多名僱員的FDA,是美國聯邦政府僱員最多的政府部門之一。但區別於美國的半商業化模式。公開數據顯示,2014年,中國食葯監局機關行政編製為345人,其中稽查專員僅有10人。雖然食葯監局在受理藥品註冊申請時收取一定的費用,但這些費用全部上繳國庫,並不能用於優化審評資源。

食葯監局發布的《2015年度藥品審評報告》顯示,雖然約120名葯審中心工作人員,完成了2015年9601件審評任務,但仍然有1.7萬件積壓。

在人力不足的情況下,中國市場上的新葯、疫苗、醫療器械等都落後於歐美。譬如,第一支預防宮頸癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批准上市並進入很多國家的市場,但由於該疫苗遲遲不能在中國獲批,有不少中國女性選擇出境在私立診所接種。直至今年7月18日,首支HPV疫苗才獲批在中國上市,而這一審批過程經歷了近10年時間。

為了加速一些用於治療危重疾病的藥品審評,FDA設立了快速通道、優先審評、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強介紹說,這些特殊渠道‌‌‌‌“審批的速度要比常規快很多,有時候只需要三個月‌‌‌‌”。

2012年,美國第5次修訂《處方葯申報者付費法案》,強調改進FDA的快速審批通道,包括培訓此類藥物的審查人員,並且提出要優先審查孤兒葯。第三代靶向葯AZD9291得以在2015年11月上市,便是有賴於快速審批通道。

中美臨床試驗差別大

2014年11月6日,李明磊服用了第一片二代靶向葯阿法替尼,這種葯當時已經在美國上市一年,而國內還沒有引進。李明磊清楚地記得,在服藥5周後,PET-CT顯示,脊柱和肋骨上的轉移病灶就消失了,肺部原發病灶也縮小了60%。

但不到一年,醫生就發現李明磊對阿法替尼產生了抗藥性,穿刺檢查顯示,他出現了耐葯基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗的入組標準,當時試驗已經進行到第Ⅲ期。

李明磊從申請參加試驗到正式入組,僅用了一個月時間。申請前,醫生向他充分告知了藥物的風險及可能產生的副作用,他毫不猶豫地簽署了授權同意書。

這份授權同意書,還需要經過第三方倫理委員會審查通過。

在中國,倫理委員會依附於醫院,審查也流於形式。北京經緯傳奇醫藥科技有限公司總經理蔡緒柳告訴記者:‌‌‌‌“有時,醫生會特彆強調免費用藥,卻不充分告知用藥風險。‌‌‌‌”

作為這間第三方稽查公司的總監,蔡緒柳發現,有的醫院會將患者集中在一起,由一個醫生給幾十個患者講述試驗的風險與利益,再讓患者決定是否在授權同意書上簽字。‌‌‌‌“這樣做可能會讓患者之間互相影響。‌‌‌‌”

在美國,臨床試驗用藥雖然是免費的,但患者的檢查費用會高於平常。因而,參與臨床試驗的患者往往會得到醫生更加細緻的問診,醫護人員願意花更多的時間充分了解患者的依從性、配合度。醫生也會給患者留下緊急情況下的聯繫方式,護士會時常給患者打電話,確保及時跟蹤患者的服藥情況、不良反應並協助患者填寫試驗表格等。

但是,在中國,主導臨床試驗的大多是有資質的三甲醫院的醫生,他們通常是主任醫師,是整個醫院裡最忙的一群人。‌‌‌‌“其實,只要是研究者能夠充分參與進來的臨床試驗,都會做得很不錯。但基本上,他們很少有時間參與。‌‌‌‌”蔡緒柳說。

由於中國只有400多家可以進行臨床試驗的醫療機構,其中主要是三甲醫院,而藥物研發和銷售都需要依靠醫院,這讓中國的葯企不敢得罪這些醫院和醫生。

與葯企在中國的弱勢地位不同,美國的臨床試驗大多由葯企主導。‌‌‌‌“因為美國任何一個醫生都可以參與到臨床試驗。‌‌‌‌”王常玉告訴記者,他曾經在美國擔任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發總監。

蔡緒柳說:‌‌‌‌“中國很多臨床試驗的方案,都是依靠醫藥研發合同外包服務機構(簡稱CRO)和醫院共同設計,有的葯企還不如CRO專業。‌‌‌‌”一些葯企甚至會在與CRO的合同中註明:必須保證臨床試驗通過。

如今,王常玉在成都創辦了華免生物科技有限公司,他感到,信任是中美臨床試驗最大的差距。‌‌‌‌“美國講究信用,申報時唯一的審查就是看你申報的資料中,結論、推論有沒有錯誤,不會去質疑你的試驗程序和結果。‌‌‌‌”

因為在美國,一旦確定試驗方案,十分細微的程序變動都需要主動向FDA報備,哪怕一個病人的輸液時間從1小時變為2小時。但中國醫生後補簽名、後補檢查記錄、甚至後補化驗單的現象並不少見。

王常玉甚至聽說,‌‌‌‌“葯企需要什麼樣的數據,醫院就能給你什麼樣的數據。‌‌‌‌”一位業內知情人士透露,一些臨床試驗為了確保藥物有效,會直接修改原始數據。有的醫院會將對照組和實驗組‌‌‌‌“掉個個兒‌‌‌‌”;還有研究者會直接修改病人病歷;也有的醫院會在患者參加臨床試驗前,將他的腫瘤大小‌‌‌‌“量大一點‌‌‌‌”,最終結果評估的時候再‌‌‌‌“量小一點‌‌‌‌”,藥物的療效便因此而‌‌‌‌“顯現‌‌‌‌”。

這些情況在美國是不可想像的。因為一旦FDA發現臨床試驗數據造假,葯企、研究機構、CRO付出的代價都會非常巨大。‌‌‌‌“美國基於信用系統,如果臨床結果造假,這家機構在美國肯定是做不下去了,相當於上了一個黑名單。‌‌‌‌”王常玉說,由於美國的葯企之間存在激烈的競爭,如果發現對手數據造假,葯企常常會主動舉報。‌‌‌‌“但在中國,舉報對誰都沒有好處,不如一起賺錢。‌‌‌‌”

2013年6月,FDA公布,由百時美施貴寶和輝瑞聯合研發的新葯阿哌沙班,審查過程將被延時3個月。原因是中國一位臨床研究中心管理人員和另一位監察員‌‌‌‌“更改了原始記錄,掩蓋了違反臨床研究質量管理規範的證據‌‌‌‌”。這最終導致FDA調查人員對中國36個研究中心的24個數據提出質疑。

雖然2015年7月22日,中國食葯監局發布了‌‌‌‌“史上最嚴數據核查要求‌‌‌‌”的‌‌‌‌“722文件‌‌‌‌”,但相比之下,中國的造假代價仍然不大。當時列出的1622個需要進行自查的受理號,如果不能在一個月內上交自查報告,便要選擇撤回申請。最終,超過80%的申請被撤回。

李明磊在服用AZD9291約兩周後,發現自己的呼吸重新順暢起來,骨骼也不再疼痛。‌‌‌‌“不幸‌‌‌‌”的是,他僅僅享受了3個月免費的試驗治療,AZD9291就在美國獲批上市了,自此,一個月的藥量大約需花費超過1萬美元。對於自費病人來說,這是一項巨大的經濟負擔。

據透露,一般來說,美國葯企在臨床試驗時,對每個病人的投入大約在5萬~10萬美元。而研發一個抗腫瘤類的新葯時間需要10年,花費20億到30億美元。國外葯企的研發費用是每年40億~100億美元,而前十名的國外葯企,平均每年能被批准的藥物是兩三個。

一份2015年《國內葯企研發投入排行榜》顯示,市值百億以上的醫藥上市公司中,投入研發支出最多的也只有13億港元。

從國家層面上看,美國早在2005年便投入了791億美元用於醫藥領域的開發與研究,其中政府投入278億美元,企業投入513億美元。相比之下,中國政府對臨床研究的資金投入明顯不足,大部分資金來源於葯企、廠商的贊助。2011年,中國政府在生物醫學研究領域投入資金10億美元,而在臨床研究上的投入僅為2.5億美元。

如今,李明磊已經可以回國工作了,但他需要每隔三個月前往美國複查、開藥。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫療保健中心,也成了李明磊的希望之地。他的美國醫生並不擔心他會再次產生抗藥性。他自己也相信,赴美治療雖然花費不菲,但新葯的不斷研發能夠讓他在和癌症的賽跑中領先一步。

臨床試驗往往是癌症患者為生命而做的最後一搏。在李明磊看來,美國規範、嚴密、細緻的藥物試驗過程,不僅讓他看到精準醫學的光明未來;作為一名中國醫生,他還在美國的就醫環境中找到了‌‌‌‌“做病人的尊嚴‌‌‌‌”。

阿波羅網責任編輯:江一 來源:中國新聞周刊 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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