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阻止腫瘤惡性轉移 科學家找到破解癌症殺手鐧新靶點

腫瘤並非癌症最可怕之處,真正致命的殺手鐧是癌細胞擴散。對於癌症患者來說,“轉移”這個詞帶來的絕望是最強烈的。

90%的癌症患者因惡性轉移而失去生命。為提高癌症患者的生存率,抑制癌細胞的轉移無疑有重要意義。這也正是許許多多科研工作者正在努力挑戰的難題。

瑞士保羅謝爾研究所(Paul Scherrer Institute)與總部位於瑞士的知名跨國葯企羅氏(Roche)合作開展的一項研究,為破解某些常見癌症的惡性轉移邁出重要一步。研究團隊聚焦癌細胞的淋巴轉移過程,首次破譯一種關鍵信號分子的結構,並在此基礎上篩選出以此為靶點的候選藥物分子。這項成果新近發表於頂尖學術期刊《細胞》。

淋巴系統是癌細胞擴散的一個重要途徑。和血液系統一樣,淋巴系統貫穿全身,淋巴管將淋巴結相互連接。癌細胞在其中遷移,與細胞表面接收到的信號有關。

信號傳遞在生物世界非常重要,個體之間需要傳遞信號,細胞之間同樣需要傳遞信號。在脊椎動物中,趨化因子是細胞常用的一類信號蛋白。40多種不同的趨化因子,每一種只和細胞表面特定的趨化因子受體結合。結合之後,細胞對信號做出特定的反應。

趨化因子受體-7(簡稱CCR7)就是一種控制細胞運動的受體。當它們與細胞外合適的信號蛋白結合後,觸發細胞內出現連鎖反應,使細胞朝著信號蛋白濃度最高的方向移動。細胞跟隨趨化因子,就像獵犬循著氣味追蹤一樣。

正常情況下,人體免疫系統中的淋巴細胞,會藉助CCR7,不斷流向淋巴結。但是狡猾的癌細胞可以利用CCR7滿足自己的擴張需求。信號蛋白引導它們離開原來的腫瘤,進入淋巴系統,在體內擴散,最終到其他組織中形成轉移瘤。

▲癌細胞利用細胞膜上的CCR7向淋巴結轉移(圖片來源:參考資料[1])

正因為如此,PSI和羅氏的科學家們把CCR7作為干預癌細胞淋巴擴散的潛在靶點。“找到正確的分子,阻止信號蛋白與受體結合,不讓信號傳遞到癌細胞中。”共同一作Steffen Brünle博士說。

然而,目前為止,市場上靶向趨化因子受體的小分子藥物屈指可數,相關藥物的臨床試驗往往因為有效性、選擇性欠佳而失敗。為了突破這些障礙,科學家們想到了從分子結構中獲得洞見,首先對CCR7蛋白的3D結構做出解析。

“遇到的第一個困難是製造蛋白,製造出可以用X射線晶體學來檢測的蛋白。”共同負責人之一Jörg Standfuss博士介紹。為了加快研究進程,羅氏開發了一種新的蛋白質修飾技術模塊,利用“結晶伴侶”確定了人類CCR7蛋白的結構。

▲CCR7受體與胞內別構拮抗劑Cmp2105(圖片來源:參考資料[1])

受體精確結構的信息為設計小分子藥物開闢了一條新途徑。研究團隊開始搜尋可以作為配體與CCR7胞內位點特異性結合的活性物質。從羅氏的230萬種化合物中,科學家們利用計算機模擬,先根據3D形狀相似性,篩選出近300種化合物;繼而通過測定熱穩定性,鑒定出5個化合物作為候選者,可以進一步開發潛在的抗癌藥物。

初步結果令人欣喜。“我們的實驗表明,人造分子在細胞內與受體結合,導致細胞遷徙的胞內連鎖反應因而無法開啟。” Brünle博士介紹。

▲與CCR7變構口袋特異性結合的5種小分子配體(圖片來源:參考資料[1])

讓研究人員驚訝的是,篩選結果中的一種活性分子Navarixin已經作為潛在的抗轉移藥物進入2期臨床試驗,用於結直腸癌和其他一些侵襲性癌症。過去人們以為它是與另一種受體結合,抑制癌細胞的其他功能。這一結果則表明,這是一種多靶點拮抗劑,很有可能在單靶點療法有耐藥性時帶來幫助。

我們期待科學家們後續研究一切順利,早日帶來阻擋癌細胞惡性轉移的新葯,讓更多患者從此無懼癌症的殺手鐧。

阿波羅網責任編輯:王和 來源:學術經緯 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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