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柳葉刀:四葯合一復方製劑能降低一半心血管病風險

2019年發布的《中國心血管病報告》顯示,我國心血管病患病率及死亡率仍處於上升階段,患病人數達2.9億,死亡率占居民疾病死亡構成的40%以上。心血管疾病的預防(三級預防)一直是臨床醫師關注的重點難點問題。

15年前,人們提出了新的治療策略——固定劑量藥物聯合療法(復方製劑策略),作為降低心血管疾病風險的一種可接受且節約成本的方法。隨後世界各地的研究嘗試了不同配方的復方製劑用於預防和治療心血管疾病,並取得了一些成果。但固定劑量藥物聯合療法(復方製劑策略)對於預防心血管疾病的遠期療效的研究隨訪結果極少,其中最大的兩項研究,TIPS(2053名患者)和Jumpire(2004名患者),其隨訪時間也僅僅分別只有12周和15個月。

今年8月24日,伊朗德黑蘭醫科大學Reza Malekzadeh等研究者在《柳葉刀》雜誌發表了一項PolyIran研究(一項兩組、隨機分組試驗,隊列研究),是目前為止唯一一個闡述了固定劑量藥物聯合療法(復方製劑策略)預防心血管疾病遠期療效的研究,隨訪時間長達5年。該研究使用的復方製劑包含四種藥物:阿司匹林、阿托伐他汀、氫氯噻嗪和依那普利或纈沙坦,評估了復方製劑對心血管疾病一級和二級預防的有效性及安全性。

PolyIran研究共有50045名來自伊朗Golestan省的參與者,其中20%來自城市,80%來自農村,年齡跨度在40-75歲。這篇文章作者在2011年2月22日至2013年4月15日,納入了6838名50歲以上來自農村地區的受試者,隨機分為初級護理組3417名,復方製劑組3421名。具體篩選和納入流程見圖1。

圖1.患者篩選和納入流程表

初級護理組干預措施包括低鹽、低糖、低脂肪的健康飲食、鍛煉、體重控制和戒菸等生活方式的干預,而不採用藥物治療,由PolyIran研究小組成員在第3和第6個月以及之後的每6個月進行隨訪跟蹤。復方製劑組患者服用復方製劑片,該組受試者先服用1號復方製劑(含有氫氯噻嗪12.5 mg,阿司匹林81 mg,阿托伐他汀20 mg,依那普利5 mg),在隨訪期間出現咳嗽的受試者則更換服用2號復方製劑,將依那普利5 mg更換為纈沙坦40 mg。共隨訪60個月(5年)。

兩組研究對象基線情況進行統計學分析顯示,兩組間患者性別(p=0.29)和年齡(p=0.9)無統計學差異。治療前存在的心血管疾病(p=0.19)、高血壓(p=0.85)、糖尿病(p=0.36)、膽固醇基線水平(p=0.69)、抽菸(p=0.95)亦無統計學差異(見圖2-3)。

圖2

圖3

研究的主要結果為心血管事件(急性冠脈綜合征住院、致命性心肌梗死、猝死、心力衰竭、冠狀動脈血運重建手術、非致命性和致命性卒中)的發生。在隨訪期間,初級護理組有301名(8.8%)受試者發生了重大心血管事件,而復方製劑組有202名(5.9%),復方製劑使心血管事件風險顯著降低34%。兩組間次要結局的情況:復方製劑組致死(p=0.014)和非致死(p=0.021)缺血性心臟病、致死(p=0.013)和非致死(p=0.010)中風的風險顯著低於初級護理組。總死亡率(p=0.43)、非心血管事件死亡率(p=0.71)、猝死(p=0.26)、心力衰竭(p=0.53)的風險亦沒有顯著差異(見圖4)。

依從性對於研究結局也有明顯的影響。依從性高的復方製劑組受試者[中位依從性為80.5%(IQR48.5–92.2)]的心血管事件風險降低了57%(見圖3)男性和既往高血壓患者的高依從性比例高於女性,但吸菸和既往心血管疾病患者的依從性較低。這些依從性的差異部分可以解釋為受試者的異常健康狀況和共病的頻率及嚴重程度。此外,受試者個人、心理和社會特徵可能會影響他們的依從性。提高依從性是復方製劑治療策略的主要優點之一,在大多數復方製劑的初步臨床試驗中被認為是主要結果。

圖4.兩組間次要結局的情況

對於血壓的影響,復方製劑組較初級護理組在24個月時收縮壓顯著降低(平均差為3.05 mmHg, p=0.01)。在第60個月時,兩組間收縮壓和舒張壓的降低差異不顯著。對於低密度脂蛋白膽固醇的影響,無論是在第24個月(平均差異-24.65 mg/dl),還是在研究結束時(平均差異-19.54 mg/dl),復方製劑組的低密度脂蛋白膽固醇明顯降低(p<0.001)(見圖5)。該項研究中,服用復方製劑過程當中血壓和低密度脂蛋白膽固醇得到明顯改善。

圖5.兩組對血壓及低密度脂蛋白膽固醇的影響

兩個研究組的不良事件發生率相似。5年隨訪期間,報告了21例顱內出血(復方製劑組10例,初級護理組11例),復方製劑組確診消化道出血13例,初級護理組為9例。

阿司匹林作為復方製劑的一種成分用於心血管疾病的一級預防仍然存在爭議,主要是由於出血的副作用。對阿司匹林用於一級預防的薈萃分析表明,儘管在低風險和高風險人群中,心血管事件的發生率降低了大約11%。即使劑量低於100毫克,每天服用阿司匹林也會增加嚴重出血的風險。在這項研究中,高出血風險的個體被排除在試驗之外,復方製劑組胃腸道或顱內出血風險沒有顯著增加。

PolyIran研究表明,使用復方製劑可使無心血管疾病史(一級預防)的患者發生主要心血管事件的風險降低約40%,而以前有心血管疾病史的患者(二級預防)的風險降低20%。雖然這一亞組分析的結果沒有顯示出顯著的相互作用,但這些結果可能表明,對於沒有心血管疾病病史的人,可以考慮使用復方製劑作為一級預防。

PolyIran研究是第一個大規模、長期、實用的隨機試驗,旨在研究固定劑量聯合治療對心血管疾病一級或二級預防的影響。主要心血管事件風險的降低(以及高依從性人群的風險降低更大)表明,固定劑量的復方製劑策略有助於實現聯合國可持續發展目標,即在2030年之前將心血管疾病導致的過早死亡率降低至少三分之一。

由此可見,使用復方製劑可以有效預防主要心血管事件。藥物依從性高,不良事件發生率低。復方製劑策略可以被認為是控制心血管疾病的一個額外有效的組成部分,特別是在低收入和中等收入國家。

阿波羅網責任編輯:王和 來源:健康界 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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