外周組織對大腦存在一定的調控功能，能夠塑造不同的認知領域。越來越多證據表明，肥胖與認知能力下降有關，但二者之間具體存在著怎樣的關係，有待進一步研究。
近日，來自西班牙Dr.Josep Trueta University Hospital等單位的研究人員在Science Advances發表研究成果，探索了脂肪組織基因表達與認知能力的雙向交互機制，確定了「脂肪組織-腦軸」的存在。
脂肪組織竟然能控制大腦？這其中存在著怎樣的關聯？相關研究又該如何開展呢？
一、研究內容與思路
1、脂肪組織基因表達與多個認知領域有關
為了深入了解脂肪-大腦軸，研究者對17名嚴重肥胖受試者內臟脂肪組織（VAT）進行了轉錄組學分析（RNA-seq），並使用十項不同的認知測試評估了三個認知領域的功能表現：記憶、執行功能和注意力。
在進行數據矯正後，研究者發現：NUDT2、AMPH、UNC5B和OAT在不同認知領域中均具有最顯著關聯的基因。這些基因編碼的蛋白在神經系統調控中發揮著重要作用。
研究者進行了富集分析來解釋和識別與認知功能相關的脂肪組織通路，發現與抑制調控、工作記憶、即時記憶和注意力測量相關且在中樞神經系統中具有重要作用的通路被顯著富集。此外，與不同認知域相關的炎症通路也被顯著富集。
研究思路：研究者首先做確立研究目標「脂肪是否能夠調節大腦功能」。對此，採用轉錄組分析探究了肥胖人群脂肪組織中對認知功能影響的基因，富集獲得NUDT2、AMPH、UNC5B、OAT基因。這些基因均與認知相關。
2、脂肪組織基因表達與以後生活中的幾種認知功能有關
接下來，研究者進一步對上述所得結果進行驗證。在22名23-57歲的嚴重肥胖受試者的獨立縱向隊列中進行VAT和皮下脂肪組織（SAT）轉錄組學分析以及認知測試，發現：在VAT和SAT中，與所有認知測試相關或在神經系統中起重要作用的基因被顯著富集。
研究思路：基於實驗嚴謹性和可重複性，研究者對另一隊列的肥胖人群也採用了轉錄組分析及評估，得到了與第一隊列一樣的結果，表明了實驗的準確性。
3、與認知功能相關的脂肪組織基因參與神經元系統和突觸形成
研究者將上述兩個隊列結合起來進行進一步富集分析，首先對在所有組織中與至少一個認知測試顯著相關的基因進行了篩選，發現了188個基因，這些基因分泌的蛋白主要包括在突觸功能中具有關鍵作用的通路和炎症（色氨酸代謝和補體激活）相關通路。
之後，研究者利用所得基因構建基因相互作用網絡，發現這些基因高度相互連接，主要參與神經元系統、突觸的形成和維護。
基於上述發現，研究者進一步分析，發現在53個活躍子網絡中，最重要的是與神經元系統和突觸功能相關的通路，這個子網絡與其他三個參與磷脂合成和代謝的子網絡緊密相連，分別是磷脂醯肌醇、Rho鳥苷三磷酸酶和神經遞質釋放通路。
研究者進一步探索將脂肪組織與認知聯繫起來的潛在機制。發現參與磷脂代謝的脂肪組織基因的表達水平與幾種循環磷脂和溶血磷脂有很強的相關性，而磷脂對突觸可塑性，神經傳遞和記憶至關重要。
此外，研究者還發現三個與炎症反應相關的高度相互關聯的基因簇，越來越多證據表明外周炎症有助於增加神經炎症且可能涉及肥胖相關認知障礙。從鑑定的基因簇中發現，神經遞質釋放周期相關基因SLC18A2和RIMS1是具有最多顯著關聯的基因。
研究思路：既然分析了兩個隊列，那肯定需要獲得的是這兩個隊列均富集的基因，對此，研究者篩選獲得188個與認知領域相關的基因，發現它們在突觸功能和炎症途徑中有顯著作用，且SLC18A2和RIMS1是具有最多顯著關聯的基因。
4、黑腹果蠅脂肪體候選基因的下調改善認知
研究者採用果蠅模型來評估上述相關基因簇（AMPH、UNC5B、NUDT2、OAT、NR4A2/NR4A3和EZR）在脂肪組織中的表達對認知功能的影響，並特異性地下調了果蠅脂肪體中的Amph，unc-5，Datp，Oat，Hr38和Moe（分別是AMPH，UNC5B，NUDT2，OAT，NR4A2/NR4A3和EZR的保守直系同源物）。
結果發現，unc-5、Datp、Hr38和Moe的下調導致學習能力顯著下降；相反，Amph的下調則使其學習能力有所提高。因此，在果蠅的脂肪體中，這些基因中的某些特定下調能夠調節學習，表明其在脂肪體中的表達和功能對認知產生了直接影響。
研究思路：果蠅繁殖快，基因突變少，且可以通過系統以組織特異性方式操縱基因表達。對此，研究者以果蠅作為研究模型，分析了富集得到的基因對認知功能的影響。
5、神經遞質釋放周期相關基因SLC18A2和RIMS1調節小鼠脂肪組織或果蠅脂肪體的認知
研究者通過給予高脂飲食（HFD）構建了肥胖小鼠模型，下調脂肪組織中SLC18A2基因的表達以評估它們的短期、長期記憶和運動活動，結果發現：相比於正常飲食小鼠，HFD小鼠的短期和長期記憶較低，下調脂肪組織中SLC18A2，HFD小鼠記憶損傷得到改善。進一步，研究者在果蠅中敲低了脂肪體中的SLC18A2同源基因Vmat，發現蒼蠅頭部記憶相關基因顯著增加。
採用果蠅來評估在脂肪體中下調或過表達Rim（RIMS1的保守同源基因）後的學習能力，發現過表達Rim的能夠提供學習能力，下調Rim則得到相反的結果，進一步發現這種學習能力的提高完全是由Rim改變脂肪體的表達促進的，與大腦無關。此外，研究者還發現，脂肪組織過表達Rim可以介導脂肪組織本身和外周組織轉錄水平的變化。
因此，改變Rim在脂肪體中的表達，可以通過脂肪體到大腦的軸來調節大腦基因表達的變化。
研究思路：兩個隊列的富集發現SLC18A2和RIMS1是與具有最多顯著關聯的基因。對此，研究者採用小鼠模型和果蠅模型兩種模型驗證了SLC18A2和RIMS1對認知功能的影響，同時還明確基因是通過直接影響脂肪從而來影響認知功能的。
二、小結
綜上所述，該研究為肥胖與認知功能下降的相關性提供了進一步的解釋。首先，通過測序鎖定候選基因，這些候選基因都是與認知功能息息相關；之後，通過果蠅模型或小鼠模型驗證在脂肪體中過表達或敲除這些基因帶來的影響，證明了脂肪對大腦認知功能的調控作用，以及揭示了人類脂肪組織和大腦功能之間的聯繫，為脂肪組織作為診斷或者治療靶點提供了前所未有的前景。
