1975年4月5日，蔣介石病逝，宋美齡料理完喪事後，宣布她將赴美居住。宋美齡的公開解釋是治病，說自己早就查出了乳腺癌，想去美國做手術，但因為蔣介石病重無暇自顧，現在人已不在，她一個人留在兩人共同生活20多年計程車林官邸觸景傷情，遂決定離開。
一個孀居老人遠走他鄉，很多人推測必有重大隱情。
1975年9月17日，蔣經國親自攙扶繼母宋美齡走進專機機艙，一如往常那般恭順。外界盛傳，老夫人是與小蔣奪權失敗被迫出走。按照蔣經國之子蔣孝勇的說法，想奪權的是孔家後代，蔣介石剛剛過世那天，孔家人天天在床邊向宋美齡「勸進」，但「祖母真是位難得的女士」，她立場非常堅定，「從頭NO到底」。家庭紛爭很大程度上促使宋美齡更加迅速地離開，為了避嫌。
白髮人送走黑髮人
1981年宋慶齡在北京去世，治喪委員會給宋美齡發出邀請。長島別墅門前那幾天擠滿了記者，媒體很關注宋美齡是否會來奔喪。據身邊侍從人員透露，宋美齡對姐姐的死幾度落淚，但公開場合她從無情緒流露。宋慶齡晚年很想見美齡，曾托廖承志輾轉捎話到美國，宋美齡僅回復四個字：「信收到了。」
1982年，中央對台工作領導小組副組長廖承志，受組長鄧穎超委託，給蔣經國寫公開信，望蔣經國順勢和談，促成統一，將來把蔣介石遺體遷安故土。蔣經國奉行「三不原則」沒有回音，宋美齡代之覆信——信用中文寫作，由蔣介石身邊最年輕的「文膽」秦孝儀代筆。文中回顧與廖仲愷夫婦並肩戰鬥的革命友誼等等。
後來，鄧穎超沒有放棄，每逢新年都給宋美齡寄賀卡。為表謝意，1984年鄧穎超80大壽時，宋美齡從美國托人送了一隻水晶兔作為生日禮物，因為鄧穎超是屬兔的。宋美齡與鄧穎超在抗戰期間曾聯手成立保育會救助難童，當時宋對鄧頗為欣賞。借著這份私誼，1988年，鄧穎超給宋美齡寫信，呼籲「與夫人共謀我國家民族之統一」，憶及「廬山初識，忽忽五十年矣。山城之聚，金陵之晤，猶歷歷如昨」，言辭懇切。宋美齡不為所動。
1986年宋美齡回台灣參加蔣介石的百年誕辰慶典，一住近5年，在此期間蔣經國去世。宋美齡已經90多歲，有意在台灣安度晚年。然而台灣已翻天覆地，蔣經國去世前解除了黨禁報禁。宋美齡是蔣家王朝最後的代言人，專制獨裁時代的活化石，民眾的批判與反思難免不以她為突破口。她發表文章針鋒相對：「世上有即溶咖啡、即溶茶，卻不可能有速成的民主，有也只是吹牛。」
台灣的政治環境令宋美齡不適，高溫潮濕的自然環境也不適宜她居住。宋美齡和宋慶齡一樣，畢生為皮膚過敏困擾，到晚年尤其嚴重，醫生認為紐約的天氣更適合她。1991年9月，宋美齡再次赴美，標誌著蔣宋家族在台灣政壇影響力的終結。在人生最後12年，宋美齡僅在1994年短暫回台，為了看望癌症晚期的孔令偉。孔令偉人稱孔二小姐，酷愛男裝打扮，終身未婚，在台期間長期住在士林官邸，是官邸的大管家，宋美齡生活起居都由她親自打點。
抵台幾天後，孔令偉就去世了，一生克制感情的宋美齡在葬禮上痛哭。白髮人送走黑髮人，宋美齡失去了在台灣最後的牽掛。葬禮結束後宋美齡幾乎未作停留就飛回了紐約。
在美國國會演講
回紐約後，宋美齡鬱鬱寡歡，工作人員安排了一些客人來探望，轉移情緒，其中包括原國民政府河北省主席王樹常之子王冀，他在美國國會圖書館從事研究工作。
王冀建議宋美齡寫回憶錄，她說：「我沒有回憶錄，我也沒什麼好回憶的。我最好的時光是年輕時候上學的那段日子。回國之後國內狼煙四起，嫁給先夫就是忙於抗戰、內戰，奔波操勞，都沒什麼好回憶的。」王冀又提出給宋美齡籌辦一個招待會，1943年她在美國國會演講征服全美，今年想再請她去一次，在二戰勝利50周年的時刻，紀念她的貢獻，二戰時代的重要人物全世界就剩她一個了，羅斯福、邱吉爾、戴高樂、蔣介石都不在了。這下宋美齡來了興致，她笑著點頭說：「確實就剩我一個人了，我倒還沒想到這個問題。」
王冀立即著手張羅。
1995年7月26日，宋美齡乘專機抵達華盛頓，下午5時左右，車隊前往美國國會大廈，一路有數千名華僑夾道歡迎。宋美齡入場時全場掌聲雷動，她穿著黑紅花紋的絲綢長旗袍和黑白披肩，戴翡翠耳環、胸針和手鐲，配色高雅，雍容華貴，她拒絕攙扶，步伐穩健，演講時吐字清晰，聲音堅定。
會場懸掛著宋美齡、蔣介石和羅斯福、邱吉爾、陳納德等人的合影。一位93歲的老議員，排隊和宋美齡握手，握完又到隊尾去排，連排了三次，他說他和宋美齡是一個時代的人，能有機會再次見到她萬分激動。從上午抵達華盛頓到晚上演講結束，98歲的宋美齡馬不停蹄活動了七八個小時，從未露出疲態。
唯一改變的只有高跟鞋的高度
孔家外甥、外甥女都走在了宋美齡的前面，只剩孔令儀夫婦，宋美齡和蔣介石疼愛的三個孫子也英年早逝。唯有她跨越三個世紀。人們越來越少議論宋美齡與政治的關係，而是津津樂道她的養生秘訣和美容大法。
宋美齡在90多歲的高齡切除卵巢，還幾次不慎摔倒導致好幾個月只能坐輪椅，對於這個年齡段的老人，手術和跌撞都是致命重創，她卻一次次化險為夷。為了恢復雙腿功能，她非常艱苦地堅持運動理療，強度比醫生要求得還要大，直到能夠重新站起走路，工作人員都為她的毅力所驚訝。
畢竟是百歲老人，她看上去難免老態龍鍾，但皮膚依然白皙，皺紋不深，顴骨飽滿，目光炯炯。宋美齡一生保持健康飲食習慣，晚年也主要吃水果和蔬菜沙拉，很少吃油膩食物。每天虔誠閱讀聖經，信仰支撐她看淡生死。她的業餘愛好也利於修身養性，直到百歲仍在堅持寫毛筆字和畫國畫。
宋子安的兒子宋仲虎每年去看望姨媽兩次，當被問到宋美齡神志清醒嗎，他說她以她自己的方式清醒……她有時會把宋仲虎當成其他人聊天很久。宋美齡99歲那年，宋仲虎照例來看望她，在她的公寓住了一個星期，每天，宋美齡都重複說這樣一句話：「我的姐妹們死了，我的兄弟們死了，我不知道上帝為什麼把我留下。」有時她會提及姐姐慶齡，念叨著「如果我姐姐慶齡還活著的話」。
2003年10月23日晚上，宋美齡安詳離世，孔令儀夫婦在床畔陪伴她到最後時刻。第二天早上，她的遺體被小心包裹在羊毛毯中移到公寓外面的靈車上，大批記者舉著相機守在那裡，宋美齡的家人早有準備，叫來警察維持秩序，阻止任何人拍照。直到生命最後，她依然保持著神秘。無數人期待她撰寫和口述一部回憶錄，但她從未開口，很少接受採訪，更不談敏感話題。
