中共黨史一向把毛澤東和周恩來說成是合作無間的「親密戰友」，司馬璐認為，這種說法掩蓋了毛周之間的矛盾與殘酷鬥爭」，「如果不拆穿這個大謊話，我們無法認清這個黨的真面目。」
司馬璐說，「在中共黨內鬥爭中，從六大以後，毛澤東與周恩來的鬥爭是主流。中共沒有王明路線，所謂王明路線就是國際路線，根據共產國際指示由王明傳達，由周恩來具體執行的路線，王明路線也可以解釋為周恩來路線。」
要了解毛周鬥爭的由來，首先就得了解中共六大以後黨內的現狀。簡單的講，周恩來和毛澤東可以說是當時中共內部的兩大勢力。
熟悉中共歷史的人都知道，中共是蘇共的兒子黨，是共產國際的一個支部。在中共的早期歷史中，共產國際就是中共的太上皇，中共的一切都必須聽命於共產國際。而周恩來恰恰就是共產國際在中共黨內一手扶植的國際派代表人物。「六大以後，周恩來是中共中央的實際負責人，無論誰掛名總書記，當家的總是周恩來，無論共產國際有什麼風浪，誰倒了誰上台，周恩來在中共的地位是不倒的。」司馬璐說。而毛澤東，秋收暴動後雖然從昔日的農民運動領袖，逐漸成為中共游擊戰爭中最大的實力派領導。在這種情況下，周恩來有了黨權要奪軍權，他的主要對手是毛澤東，毛澤東有了軍權要奪黨權，他的主要對手是周恩來，矛盾和鬥爭由此產生。
在雙方鬥爭的早期階段，周恩來明顯占優優勢。因為毛的力量當時主要在紅軍與根據地，有局限性，而周恩來的力量則遍及全國，他掌握中共中央最高的人事任免大權，不僅領導白區組織，也直接指揮蘇區的黨軍政工作。
「當年毛周雙方，毛在蘇區堅拒周的『調虎離山』之計，周奈何不了毛。周則奔走於上海、莫斯科之間，自持有『毛子』（當年毛派都貶稱共產國際代表為『毛子』）支持，毛也奈何不了周。後來周恩來到了江兩，周鬥毛，毛鬥周，你來我往，互有斬獲，到遵義會議一役，毛把周摔倒了。」司馬璐說。
話說毛澤東殺了他的恩人也是心腹之患的袁文才、王佐以後，成了閩贛蘇區的最大力量。為了削弱毛的勢力，1929年2月，周恩來以中央軍委名義，給紅四軍前委信，史稱「中央二月來信」，命令朱德、毛澤東離開紅四軍到上海。當時朱德為軍長，毛澤東為前委書記，陳毅為政治部主任。周恩來要朱毛離開，主要是針對毛的。按當時紅軍的體制，毛的前委書記權力高於軍長朱德。朱德對周恩來的「二月來信」表示接受。毛澤東則拒絕。
調虎離山沒成。是年5月，周恩來又派劉安恭為紅四軍軍委主席，並指示毛澤東的前委須受劉安恭的軍委領導，因為軍委直接代表周恩來的中央軍委。
6月22日，紅四軍七大在福建龍巖舉行。會議由陳毅主持。劉安恭代表周恩來致詞，劉說，「毛澤東在紅四軍的權力過於集中，不服從中央，拒絕中央『二月來信』違反黨的紀律，代表中央軍委宣布毛澤東在前委暫時停止職權。」會上，毛澤東嚷著要去莫斯科告狀。劉安恭說：「可以，可以，你直接找馬克思告狀更好。」
在江西蘇區，周恩來與毛澤東為了爭取紅軍的控制權反覆交鋒。1930年9月三中全會時，周恩來在傳達共產國際精神的報告中說：「今後中央的工作以蘇區紅軍為重點，成立蘇區中央局，統一中央對蘇區和紅軍的領導。」
9月30日，周恩來在中央軍委又說：「成立工農革命軍事委員會為蘇區的最高指揮機關」，所有各蘇區軍委應受中共中央軍委指揮。這就使毛澤東與周恩來的鬥爭在江西蘇區短兵相接了。
1931年底，周恩來到達江西蘇區，出任蘇區中央局書記。於是，周恩來和毛澤東的鬥爭，就更進入短兵相接了。
「周恩來到蘇區直接掌握紅軍指揮權後，毛澤東多數是處於挨批挨罵的地位，毛澤東被批的最主要的一條是，毛是一個逃跑主義者。整個蘇區反圍剿的過程中，周的進攻路線與毛的逃跑路線的鬥爭之爭。周在進攻中不斷消耗自己的力量，毛在逃跑中不斷積蓄自己的力量，這是毛澤東與周恩來在江西蘇區軍事路線鬥爭中的大槪形勢。」司馬璐說。
1932年10月，蘇區中央局在江西寧都舉行擴大會議。史稱「寧都會議」，這是中共歷史上著名的一次由周恩來親自主持的反毛會議。據《周恩來年譜》記載，10月上旬，「會議過程中，『開展了中央局從未有過的反傾向的鬥爭』……集中批評了毛澤東。」寧都會議通過「批准毛（澤東）同志暫時請病假。」據賀子珍回憶中說，當時毛澤東對她說：「他們說我右傾機會主義，把我的軍內職務撤了，不讓我管軍隊……」後來他又補充了一句「我會回來的」。
1932年底，中共臨時中央領導人秦邦憲、張聞天、陳雲、楊尚昆都從上海撤退到江西蘇區，周恩來這時的職務是中央政治局常委，中央組織局書記，中央軍委主席，紅軍總政委，仍然是黨和蘇區的第一號人物。
1934年1月15日，中共舉行六屆五中全會，選出周恩來、秦邦憲、項英、陳雲、張聞天五人為政治局常委，毛澤東連中央委員也沒有當上。而且，根據周的提議，他還受到了「嚴重警告」。
當年的春天，因為第五次反圍剿失敗，中共領導決定放棄蘇區北逃，成立了一個由周恩來、秦邦憲、李德組成的最高指揮機構「三人團」。所謂「三人團」者，其實是周恩來一人拍板。
北逃的路上，毛澤東、王稼祥、張聞天三個人同被編在中央縱隊。王稼祥初到蘇區時本來是反毛的，後來他在擔任總政治部主任期間，對他的頂頭上司總政委周恩來產生反感，認為毛比周老實。張聞天感到自己身為中央蘇維埃人民委員會主席，突圍前動員布置，周恩來發號施令，他奉命行事，有意見而不敢言。這三人一路同行，王稼祥放言高論，毛澤東沉潛觀察，張聞天經不起王、毛對他的諡美之詞，於是彼此「交心」，成為另一個「三人團」。逃竄路上，毛派「三人團」和中央的「三人團」一直在鬥。
由於中央「三人團」指揮不斷失誤，北逃路上紅軍上下怨聲四起，毛派趁機奪權。1935年1月1月15日至17日，中共在遵義舉行了中央政治局擴大會議，史稱「遵義會議」。會上，毛派的「三人團」終於扳倒了中央的「三人團」，奪權成功。遵義會議決議宣布，原先的三人團解散，補選毛澤東接替項英為政治局常委。
不過，毛澤東從周恩來手上奪得軍權，並非一次完成，其中阻力重重，幾經反覆。毛、周之間，毛澤東與王稼祥、張聞天之間，矛盾不斷出現轉化，一波未平，一波又起。
2月5日，會理會議中，秦邦憲被正式撤職，張聞天接秦為黨的總負責人（總書記）。2月18日，中共中央決議決定「以澤東同志為恩來同志的軍事指揮上的幫助者。」實際上是，周恩來是毛澤東軍事指揮上的幫助者。3月11日，以毛澤東、周恩來、王稼祥為中心的新的三人團成立。8月上旬，周恩來病倒。8月19日，中共中央正式通過由毛澤東接管周恩來有關軍事上的全部職權。以後周實際上成了毛澤東的參謀長。
