體型越大，壽命越短？5萬隻狗正在參與一場或能延緩人類衰老，延長人類壽命的實驗……
哈洛（Halo）是一隻13歲的拉布拉多貴賓犬（Labradoodle，拉布拉多犬與貴賓犬的雜交後代）。它本來被培育為服務犬，卻幾乎一生都在美國科羅拉多州山區作為搜救犬執行任務。哈洛退役後有了一位新主人——特德·卡塔烏斯卡斯（Ted Katauskas），並參與了一項名為「寵物狗衰老項目」（Dog Aging Project）的研究中，幫助科學家研究一種候選藥物對犬類健康和衰老的影響。
不止有關伴侶犬的健康，這一寵物狗衰老項目的終極目標還旨在延緩人類衰老，改善人類健康並延長人類壽命。
體型 vs壽命
說起寵物狗衰老項目，我們就得回到2007年。那一年4月6日的《科學》（Science）雜誌封面是兩隻寵物狗並排行走，一隻是大丹犬（Great Dane），一隻是吉娃娃（Chihuahua），它們體型差異極大。封面對應的是關於家犬體型差異的遺傳學研究。一天，這本雜誌出現在丹尼爾·普羅米斯洛（Daniel Promislow）彼時位於美國喬治亞大學的辦公室里。那時，他從事衰老生物學研究已有近20年，其中有12年的時間都在喬治亞大學經營著一間果蠅實驗室，以果蠅為模型，推動衰老研究。
看到那張《科學》封面後，普羅米斯洛立即開始思考這兩種不同體型寵物狗的衰老問題：我們能否弄清楚為什麼大型犬（如大丹犬）的壽命通常比小型犬（如吉娃娃）短得多？
圖片來源：Unsplash
研究基本證實，大型犬的壽命普遍短於小型犬。根據美國犬業俱樂部（AKC）的數據，大丹犬的平均壽命僅為8-10年。許多因素都會影響狗的壽命，比如遺傳、飲食、環境等，但體型被證明是一個關鍵的預測指標。2019年的一項研究發現，在眾多變量中，體型是預測寵物狗壽命最有力的因素。而且這種體型與壽命之間的負相關關係與犬類品種無關。
重要的是，人類中同樣存在這種關聯。許多研究表明，身高與多種癌症風險之間存在顯著的正相關關係。2001年一項涵蓋近300項研究的系統性綜述指出，高個子人群的患癌風險比矮個子人群高出20%至60%。研究中的身高對比包括，在美國，男性185厘米以上 vs.170厘米以下，女性170厘米以上 vs.160厘米以下。
2006年發表的一項大型研究進一步支持了這一發現。該研究調查了超過18000名男性，結果顯示，身高較高的個體因癌症死亡的風險更高，涉及的癌症類型包括前列腺癌、腎癌、皮膚癌、肺癌、膀胱癌等。其中，皮膚癌等風險差異尤為突出：研究中身高最高的男性患皮膚癌的風險是身高最矮男性的6.71倍。
此外，2007年世界癌症研究基金會與美國癌症研究協會聯合資助的一項為期5年的研究報告指出，多種癌症的發生與促進身高增長的飲食模式和激素水平密切相關，包括結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌和卵巢癌。報告最終得出結論：存在「強烈、一致且令人信服」的證據表明，身高越高，患癌風險也相應增加。
目前的實驗證據主要來自歐洲和北美洲的白人群體。在2019年，一支韓國團隊在《英國癌症雜誌》（British Journal of Cancer）上報導了一項關於成年人身高與患癌風險關係的研究，研究對象為約2300萬韓國成年人。結果顯示，除了食道癌，較高的身高與所研究的每種癌症風險增加之間的關聯都非常顯著。
值得一提的是，體型或者說身高與壽命之間的負相關關係僅在同一物種中成立。跨物種後這一關聯就變了，其中比較經典的例子是長壽的大象與壽命很短的老鼠。
寵物狗衰老
說回到2007年，普羅米斯洛對犬類生物學一無所知，所以他找到喬治亞大學獸醫學院，希望他們幫他聯繫一位相關領域的專家。最後，一名叫做凱特·克里維（Kate Creevy）的獸醫內科醫生被敲定與普羅米斯洛合作。
凱特·克里維（Kate Creevy）（圖片來源：Dog Aging Project）
他們兩人很快意識到，人類與犬類的衰老與死亡之間存在許多相似之處。雖然狗的衰老速度大約是人的7倍，但二者衰老過程相似，都會遭受類似的衰老相關疾病的折磨，比如關節炎、甲狀腺功能減退、阿爾茨海默病等。重要的是，寵物狗還與人共享同一個生活環境。
實際上，我們目前對衰老生物學的了解主要來自於幾十年來對實驗室模式生物的研究，包括酵母、線蟲、果蠅和小鼠。我們對這些物種的衰老機制已有相當多的了解，然而尚不清楚這些認識在多大程度上適用於人類。因為實驗室里的生物生活在非常非常受控的環境中，但人類生活的環境一直在動態變化。
這意味著，伴侶犬會是一個強大而理想的衰老模型。通過研究陪伴在我們身邊的寵物狗的衰老過程及其影響因素，並進行臨床試驗來測試干預措施能否延緩生物學衰老，從而幫助我們拓展對犬類以及人類衰老的認識。
丹尼爾·普羅米斯洛（Daniel Promislow）（圖片來源：Dog Aging Project）
於是，普羅米斯洛和克里維開始合作研究伴侶犬的死亡原因。他們越是深入探索，就越清楚研究犬類衰老對推動獸醫學和基礎衰老生物學的巨大潛力。同時，他們也意識到，要充分發揮這種潛力，最好的方式是對伴侶犬進行一項大規模、全國（指美國）性的長期追蹤研究。
與此同時，在美國的另一端，華盛頓大學的馬特·凱伯萊因（Matt Kaeberlein）正在利用生物化學和遺傳學，推進對衰老基本生物學機制的理解。作為一名愛犬人士，凱伯萊因也認識到伴侶犬在衰老研究中的巨大潛力。
凱伯萊因開始與普羅米斯洛、克里維產生交集是在2013年，當普羅米斯洛搬到西雅圖，成為華盛頓大學與凱伯萊因同系的教授。同年，普羅米斯洛、克里維以及其他5位同事一起，從美國國立衛生研究院（NIH）下屬機構國立老齡化研究所（NIA）獲得了一筆資助，用於一項關於伴侶犬長期縱向衰老研究的計劃。
由此產生的犬類長壽聯盟（Canine Longevity Consortium）邀請了該領域的專家，包括凱伯萊因，舉辦了三次全國性會議。漸漸地，一項關於犬類的縱向觀察性研究計劃開始顯現雛形，之後還將包括一項干預試驗，旨在測試先前在實驗室模式生物中研究過的藥物，以改善犬類的壽命（lifespan）和健康壽命（healthspan）——壽命關注的是「能活多久」，健康壽命關注的是「活得有多好」。
接著在2014年，普羅米斯洛、克里維與凱伯萊因一起創立了「寵物狗衰老項目」，並開始創建一個對參與這項公民科學項目感興趣的狗主人社區。後來，凱伯萊因還在2015年開展實驗，探究一款名為「雷帕黴素」（rapamycin）的藥物能否延緩寵物狗的衰老，並評估其安全性和可行性。
馬特·凱伯萊因（Matt Kaeberlein）（圖片來源：Dog Aging Project）
2016年，克里維搬到德克薩斯農工大學（Texas A&M University），由此開啟了華盛頓大學與德克薩斯農工大學的合作。他們三人繼續規劃這項雄心勃勃的關於寵物狗衰老的縱向研究，由普羅米斯洛擔任首席研究員（Principal Investigator），凱伯萊因擔任聯合主任（Co-Director），克里維擔任首席獸醫官（Chief Veterinary Officer）——現在他們三人均被稱作寵物狗衰老項目的創始人。最終，他們組建了一支由來自美國9個不同學術機構的20位研究者與獸醫組成的團隊。而目前，已經有超過40個機構參與了這一項目，並吸引了許多優秀的學生。
2018年，寵物狗衰老項目獲得了美國國立老齡化研究所（NIA）的另一項資助，以支持他們在伴侶犬健康與衰老方面的一項名為「伴侶犬縱向研究」（Longitudinal Study of Companion Dogs）的長期研究項目。
這一研究歡迎所有年齡和所有健康狀況的寵物狗，不過需要狗主人幫自家的狗完成年齡、健康與生活經歷調查。起初他們想，能有1萬隻寵物狗（一家只能報名1隻寵物狗）報名參與就滿足了，結果到現在，已有大約5萬隻了，並且還在持續增加。
候選抗衰老藥物
寵物狗衰老項目的研究團隊將跟蹤參與研究的數萬隻寵物狗的一生，通過讓狗主人定期完成調查問捲來「觀察」這些寵物狗，而不是直接干預它們的日常生活。這就屬於縱向、觀察性研究。
除此之外，寵物狗衰老項目還在2021年啟動了其他三項隊列研究，分別被稱作Foundation、 Precision和TRIAD。參與這3項研究的寵物狗均來自報名參與長期縱向、觀察性研究的寵物狗，但還需要符合相應隊列研究所需的年齡、性別、體型、遺傳和健康狀況等。
其中，哈洛參加的試驗就是隊列研究TRIAD，全稱為「老年犬的雷帕黴素測試」（Test of Rapamycin in Aging Dogs）。這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗，用於測試藥物雷帕黴素是否能夠延長伴侶犬的壽命並改善其健康壽命。參與這項研究的寵物狗要麼接受正在研究的藥物雷帕黴素，要麼接受安慰劑。為了避免任何偏見，參與研究的研究者和狗主人均處於盲態。這意味著在研究結束前，誰都不知道狗是接受了試驗藥物還是安慰劑。
TRIAD的資格審核過程非常複雜，目的是為了確保參與試驗的狗的安全性，因為並不是所有的狗都適合參與這一臨床試驗。那麼，什麼樣的狗可以參加？
這項試驗的標準是，寵物狗的年齡在7歲及以上，體重在44-120磅（1磅約等於0.45公斤）之間，已絕育且整體健康狀況良好（要求提供醫療記錄）。這是因為他們想要研究的主要是處於中老年階段、健康的大型犬，以明確雷帕黴素在衰老與健康中所起的作用。
圖片來源：Dog Aging Project
雷帕黴素是一種大環內酯類化合物，最初從復活節島土壤樣本中分離得到。它由吸水鏈黴菌（Streptomyces hygroscopicus）自然產生，起初因其強大的抗真菌活性而被設想開發為抗真菌藥物。後來發現它能抑制哺乳動物細胞增殖，且具有強烈的免疫抑制作用，而被開發為抗癌藥物和免疫抑制劑。
1999年9月，雷帕黴素獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批准，用作腎移植時防止排斥反應的免疫抑制劑。此後，雷帕黴素及其衍生物（rapalogs）便一直在器官移植醫學中發揮著關鍵作用。
除此之外，雷帕黴素還被譽為「迄今為止最具前景的抗衰老藥物之一」。大量針對模式生物（如小鼠和果蠅）的研究表明，該藥物不僅能延緩衰老過程，還能有效延長健康壽命。研究表明，長期服用雷帕黴素可顯著延長小鼠壽命，而從中年階段開始用藥，效果同樣顯著。更令人振奮的是，即使在中年時期進行短期干預，也能帶來持久的延壽效應。例如，一項研究發現，對20至21月齡的小鼠給予雷帕黴素治療3個月，其預期壽命延長了39%至61%；另一項研究顯示，22至24月齡的小鼠僅接受為期6周的治療，壽命也能延長數月之久。
那麼，其中究竟是什麼在起作用？雷帕黴素已知的作用靶點是哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR），這是一種普遍存在於哺乳動物細胞中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調節細胞生長、增殖、運動、存活和代謝等過程中扮演著重要角色。mTOR在細胞內以兩種複合物形式存在，即mTOR複合物1（mTORC1）和mTOR複合物2（mTORC2）。大量證據表明，mTORC1是參與調節壽命的主要mTOR複合物：降低mTORC1活性或抑制這一複合物產生，已被證明可延長酵母、線蟲、果蠅和小鼠的壽命。
除了延長壽命外，雷帕黴素治療還被證實能減緩多種與衰老相關的生理功能衰退，包括心臟、認知、腎臟、免疫系統和腸道功能。就心臟而言，研究顯示，對老年小鼠連續給予雷帕黴素3個月後，超聲心動圖、基因表達研究和炎症細胞因子檢測均顯示，心臟功能得到了顯著改善。還有一項針對自然發生亞臨床肥厚型心肌病的貓開展的雙盲、安慰劑對照隨機試驗表明，雷帕黴素治療或能預防或延緩左心室肥厚的進展，從而有望應用在抗衰老和心臟保護中。
事實上，寵物狗衰老項目團隊此前已開展兩項關於雷帕黴素的臨床試驗，結果表明，低劑量雷帕黴素可顯著改善健康中老年犬的心臟功能。
「隨著年齡增長，無論是人類還是動物，心臟都會逐漸變硬，導致舒張功能下降——心臟在兩次跳動之間無法充分放鬆，進而影響其泵血效率，」克里維在接受德克薩斯農工大學採訪時解釋道，「實驗室研究已積累大量證據，表明雷帕黴素可以改善心肌功能、認知能力和活動水平，還具有延長健康壽命的潛力。」
該團隊於2025年2月在GeroScience雜誌上發表了一篇方法論綜述（Methodology Review），詳細介紹了TRIAD試驗的背景、設計和目標。目前，這項研究已經招募了超過180隻狗，目標是在今年年底招募580隻符合條件的寵物狗，以便於2026年春季開啟試驗，並計劃於2029年11月結束。
儘管狗狗的壽命受限於自然規律，陪伴我們的時間總是有限，但每一位愛犬之人都期盼能與它們共度更長久、更健康的時光。正因如此，像寵物狗衰老項目這樣的科學研究顯得尤為珍貴。它們不僅推動我們對衰老機制的理解，更有望為未來無數犬只帶來更長的健康壽命。隨著犬類衰老研究的不斷深入，這一領域正煥發出令人振奮的前景。
目前還從未有藥物獲得美國FDA批准用於延長壽命。然而，現在一家總部位於美國舊金山的生物科技初創公司Loyal往前邁了一大步。這家公司也正致力於為大型犬和老年犬研發延緩衰老的創新藥物。2023年，該公司推出的候選藥物LOY-001成功通過了FDA的初步審查。這間接證明了該藥物的潛在有效性，但在獲得完全批准前還需開展試驗，進一步評估其延長犬類壽命的潛力。
