中共竊國後不久，毛澤東對靠延安整風成為接班人的劉少奇和在延安整風中的被整者周恩來都產生了新的不滿。毛澤東多次對劉少奇提出批評，甚至認為，劉少奇不是合格的接班人，想讓他「挪挪位子。」
《東湖情深---毛澤東和王任重的十三年情義》中披露，毛澤東曾對王任重講，要批判劉少奇的「新民主主義路線」。而高崗則在這些爭論中，同毛的立埸和觀點完全一致，進而得到毛澤東的大力褒揚。
毛澤東對周恩來的不滿主要是，「搞分散主羲，未經我看閱，就印發中央文件。」毛說：「什麼都是西花廳（周恩來辨公處），哪有頤年堂（毛澤東辨公處）!」「西花廳車水馬龍，頤年堂門可羅雀」。毛感到「大權旁落」了。
中共奪權後，在全國成立了柬北、華北、華柬、中南、西南、西北六個大行政區。為避免地方權力膨脹，以加強中央領導能力為名，行削藩之實，中共中央於1952 年8月下令調高崗（柬北局）、饒漱石（華東局）、鄧小平（西南局）、鄧子恢（中南局）、習仲勛（西北局），到北京擔任中央機關和國務院的領導職務。俗稱 「五馬進京，一馬當先」。而其中的「一馬」是高崗，負有最重要任務。
1952年11月，高崗被任命為中共國家計劃委員會主席。由於當時的國家計委與政務院平級，因此，高的計委主席同政務院總理同級。此一職位地位的突出，從他麾下計委的組成人員，可見一斑。
計委成員包括：副主席鄧子恢，委員陳雲、彭德懷、林彪、鄧小平、薄一波、彭真、習仲勛、黃克誠、劉瀾濤等人。這麼多中共大佬作為計委的一員，亦表明了高崗的地位之高。到1953年1月，計委已經是一個編制1,225人、內設16個廳局和一個直屬處的龐大機構。
1953 年，是中共所謂大規模經濟建設的開局之年，經濟建設是當時最重要的任務，這個任務原來是由政務院總理周恩來分工負責的。但在出現新稅制風波之後，毛對周恩來未經中央討論就擅自主張大為不滿，國家計劃工作、一機部、二機部、燃料工業部、建築工業部、地質部、輕工業部和紡織工業部都由高崗負責，政務院所屬的八個工業部的財經大權，俱劃歸高崗掌握。
而周恩來只剩下外交、對外貿易等工作，以周恩來為書記的政府黨組幹事會同時撤銷。另外，毛也多次就外交的事情徵求高崗意見，並讓高崗去處理。
高崗夫人李力群在接受外界採訪時稱：「是毛主席跟高崗談話。主席說，高崗，你來做總理好嗎？高崗說，我不行，還是林彪行。是毛主席跟高崗說，林彪在經濟上不行，他會打仗。過去，蔣介石也怕他三分，史達林對他很欣賞。」
但隨後毛在推動倒劉活動中遇到中共高層的種種阻力，劉少奇、周恩來反彈的力量超乎毛的想像。毛為自保，不得不把高崗作為替罪羊拋出。劉少奇與周恩來聯手，對高崗落井下石。
據李立群回憶，「七屆四中全會根本不准高崗說話。他說，他媽的，共產黨講實事求是，現在，沒有真實性了，怎麼能夠這樣對我？他個性很強的，他受不了這個，回來情緒很壞，說，怎麼座談會一直對著我，都是莫須有的事。」
周恩來落井下石 對高崗誅心
據高崗的秘書趙家梁《半截墓碑下的往事：高崗在北京》中披露，打倒政敵的有效策略之一，就是給其扣上「裡通外國」的罪名。周恩來根據一封史達林私人特使科瓦廖夫給史達林的信，斷言是高崗向蘇聯透露中共有親蘇派和反蘇派，給高崗扣上「裡通外國」的帽子。
從1954年2月15日至2月25日，周恩來領導並號召揭批高崗的「反黨陰謀活勤」。高崗於2月17日用手槍自殺未遂。
在座談會的最後一天即2月25日，周恩來做了總結髮言，列舉了高崗分裂黨及奪取黨和國家權力的陰謀活動的「十大罪行」，給高崗定了性。
周恩來說：「事實上，高崗是拒絕反省的，他仇恨黨，仇恨同志們揭發他的錯誤，拒絕向黨揭發他自己最醜惡最本質的東西，最後，竟不顧黨和同志們的多次警告，以自殺的可恥行為，自絕於黨和人民。雖然自殺未遂，但這種在實際上是背叛黨的行為已昭然若揭，無可抵賴。」
周恩來在發言中無限上綱，並且毫無根據的斷言，稱「高崗的罪惡已經勾銷了他對革命鬥爭所曾做過的局部的貢獻，證明他過去參加革命鬥爭的動機是不純的」。這句誅心之論最終置高崗與死地。
周恩來構陷高崗 比毛澤東惡毒
隨後，周恩來在有2,400人出席的高級幹部會議上，進一步上綱上線，說「高崗的極端個人主義的錯誤，已經發展到進行分裂黨的陰謀活動、企圖實現其奪取黨和國家領導權的個人野心的地步。」
1954年4月29日，高崗向中央交了《我的反省》，8月17日服大量安眠藥自殺身亡。
周恩來隨後向毛、劉匯報，「經過黨的半年管教，高崗毫無悔悟，於8月17日自殺死去。」
高崗死後，葬於北京萬安公墓。周恩來批示，高崗可以禮葬，墓碑不可以刻字。文化大革命開始時，高崗的墓碑被砸爛半截。
高崗死前對秘書趙家梁說：「如果我真的想取代周恩來，就不會拒絕毛澤東的提議——代替周恩來組閣。」高崗質疑道，這種只有兩人私下裡說的秘密，怎麼會傳出去，並且加以顛倒歪曲，說我反對周恩來呢？
後來，趙家梁向周恩來匯報了高崗的疑惑後，周恩來楞了一分鐘，才告訴趙家梁，說是毛澤東告訴他的，說高崗反周。
其實，高崗在第一次自殺前，並未認清周恩來的面目。還給周恩來寫了一封託孤的信，拜託周恩來在他死後照顧他的妻子兒女。
在高崗死後，周恩來還不罷休，親自打電話給李立群，要李立群揭發高崗，想把高崗一案做成鐵案。周恩來的心狠手辣，由此可見一斑。
高崗簡介
高崗（1905年10月25日－1954年8月17日），中國陝西米脂縣武鎮人。中國共產黨高級領導人之一。
1928年4月，高崗協助謝子長、劉志丹等領導陝西渭華暴動，參與創建陝北根據地。1930年潛入駐寧夏的國軍發動兵變，次年率部在甘肅加入劉志丹的部隊。1933年陝甘邊區紅軍臨時總指揮部成立，高崗任政委。
1934年中央紅軍到達陝北後，高崗受到毛澤東的重用，擔任共產黨西北區書記等職務。1945年舉行的黨的七大上，當選為13人組成的中共中央政治局委員。
1945年10月下旬，高崗和張聞天一起乘坐美國調停小組的飛機從延安飛往東北。11月任北滿軍區司令。
1946年6月任中共中央東北局副書記（書記彭真）、東北民主聯軍副政委（政委林彪）。
1948年底遼瀋戰役結束後，林彪、羅榮桓率領大軍入關，高崗留在東北，先後擔任共產黨東北局第一書記、東北政府主席、東北軍區司令兼政委等職務，是當時六個大區唯一的一個身兼黨政軍四大要職的人。
1949年9月，高崗當選中共中央政府副主席。1950年朝鮮戰爭期間，主政東北的高崗為戰爭提供了後勤保障。1951年10月，高崗又兼任中央政府「人民革命軍事委員會」副主席。
