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新冠治療激素使用: 有非典前車之鑒該不該再用

面對新冠肺炎這一人類從未經歷過的全新疾病,糖皮質激素類藥物的使用,正在臨床實踐中引發爭議。

早在17年前非典期間,因其實際操作過程中劑量、療程難以把握,以及一系列較為嚴重的毒副作用,糖皮質激素類藥物就曾受到詬病。

到了此次疫情,針對糖皮質激素類藥物,在國際上,世界衛生組織(WHO)旗幟鮮明表達反對態度,在國內,亦有專家表示,此類藥物對新冠肺炎治療弊大於利,希望一線醫生「要剋制使用糖皮質激素的慾望」。但也有不少專家認為,此類藥物「在關鍵時刻可以救命」,應該在嚴格限定的條件下酌情使用。

新京報記者梳理髮現,在國家衛健委先後發布的六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》中,允許糖皮質激素類藥物有條件使用,但對其使用標準、指征則呈現出不斷收緊的趨勢。

具體到複雜多變的實際病情和臨床操作,糖皮質激素類藥物的使用有賴於醫生的實際經驗、見機行事。通過一段時間的臨床摸索,專家們取得了一些初步共識,但要想更加科學、合理地使用,還需要多學科共同商討和進一步實踐。

激素治療是把雙刃劍

資料顯示,激素是內分泌細胞產生的一類調節組織器官和細胞功能的微量化學物質,而糖皮質激素是機體應激反應最重要的調節激素。正常狀態下,人體內會有一定量的糖皮質激素,用於調節人體三大物質(糖、蛋白質、脂肪)代謝。

在臨床中,糖皮質激素類藥物被廣泛應用於抗炎、抗毒、抗休克、免疫抑制等用途,常見的包括治療支氣管哮喘的甲潑尼龍和潑尼松龍,治療過敏性鼻炎的倍氯米松等。

在新冠肺炎的治療中,糖皮質激素類藥物主要是用來抑制體內的過度炎症反應。

2月29日,武漢大學藥學院教授丁虹告訴新京報記者,新冠肺炎是一種自限性疾病(發展到一定程度後靠機體調節能夠控制病情發展並逐漸恢復痊癒),當人體內病毒載量過多,機體免疫系統會被激活,主動用「子彈」——炎症細胞因子去攻擊病毒,依靠這種機體調節,輕症者能夠控制病情發展並逐漸恢復痊癒。

然而,若炎症細胞因子產生過多,這套免疫調節機制「失控」,就會在攻擊病毒的同時,也殺害自身的組織器官,造成過度炎症反應,可謂「殺敵一千,自損八百」。

丁虹表示,過度炎症反應甚至會造成人體的衰竭和死亡。香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院教授、病毒學家金冬雁說,新冠肺炎患者肺部產生的「磨砂玻璃一樣的薄影」以及嚴重者的肺部纖維化,都是過度炎症反應的產物。

糖皮質激素類藥物的作用恰好是通過抑制免疫,直接抑制「子彈」的產生,從而避免過度炎症反應。

問題在於,免疫被抑制住了,一系列麻煩也接踵而來。

首先是體內的病毒數量會飆升。金冬雁向新京報記者解釋,與病毒鬥爭本質上靠的是人體免疫機制,「免疫下降病毒自然而然就飆上來了。」

他提到一個動物實驗,老鼠感染了肝炎病毒後,一直未顯示病徵,然而,當老鼠服用了激素後,病徵立刻顯現。金冬雁稱,肝炎病毒一直都被作為冠狀病毒的代表進行研究,在他看來,使用激素對抗新冠肺炎,「是一種揚湯止沸而並非釜底抽薪。」

更讓人擔心的是一系列毒副作用。金冬雁表示,2003年非典疫情過後,不少使用過糖皮質激素類藥物的康復者出現了股骨頭壞死、深部真菌感染等後遺症。

根據中華醫學會骨科學分會關節外科學組2015年發布的《股骨頭壞死臨床診療規範》,大劑量長時間應用糖皮質激素類藥物的人群是股骨頭壞死的高危人群。據新京報2003年《北京SARS後骨壞死患者不完全調查》,東直門醫院骨科中心徐林教授對北京各大醫院進行粗略摸底,得出數據,「感染SARS的醫護人員患股骨頭壞死的比率在1/3到1/2。」

2011年2月,原衛生部辦公廳為加強糖皮質激素類藥物的臨床應用管理,促進臨床合理用藥,委託中華醫學會組織專家制訂了《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》(下稱《指導原則》)。其中提到,應用糖皮質激素類藥物要非常謹慎,正確、合理地應用是提高療效、減少不良反應的關鍵。這取決於兩方面:一是治療適應症掌握是否準確;二是品種及給藥方案選用是否正確、合理。

原中共衛生部辦公廳印發《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》。

使用標準不斷收緊

有了非典疫情的前車之鑒,在此次新冠肺炎的診療中,國家衛生部門從一開始就對糖皮質激素類藥物的使用表現出了謹慎的態度,在診療方案的迭代更新過程中,對此類藥物的使用限制也愈發嚴格。

1月16日,國家衛健委發布第一版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》(下稱診療方案),其中「糖皮質激素」單獨成項,被放置在「一般治療」中。根據此版方案,「根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況,酌情短期內(3-5天)使用糖皮質激素,建議劑量不超過相當於甲潑尼龍(糖皮質激素類藥物的一種)1-2mg/kg·d(每天每公斤體重不超過1-2mg)。」

根據上述《指導原則》,糖皮質激素類藥物的給藥劑量由少到多被分為長期服用維持劑量、小劑量、中等劑量、大劑量、衝擊劑量五種情況,第一版診療方案中的建議劑量屬於「大劑量」的範疇;同時,療程由短到長分為衝擊治療、短程治療、中程治療、長程治療、終身替代治療五種情況,第一版診療方案中的療程屬於其中最短的「衝擊治療」。

這項建議在隨後發布的第二版和第三版診療方案中繼續沿用,不過,從第四版開始,激素使用的指徵收緊了。

1月27日,第四版診療方案發布,「糖皮質激素治療」從「一般治療」中刪除,被列入「重症、危重症病例治療」的「其他治療措施」一項中。丁虹解釋,這意味著糖皮質激素類要素用於治療新冠肺炎的指征限制變嚴格了,只適用於重症和危重症患者。

到了2月5日,衛健委發布第五版診療方案,對於糖皮質激素類藥物的使用,在原使用建議的基礎上補充了注意事項,稱「應當注意較大劑量糖皮質激素由於免疫抑制作用,會延緩對冠狀病毒的清除」。

目前,在2月19日最新發布的第六版診療方案中,衛健委對應用激素的指征進行了更具體的限定,修改已延續了五版的「根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況」酌情使用,調整為「對於氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎症反應過度激活狀態的患者」酌情使用,建議使用劑量和療程均無變化。

和診療方案的變化相伴隨的,是國際衛生組織(WHO)對於此類激素使用的反對態度。

1月28日,WHO發布《疑似2019新型冠狀病毒引起的嚴重急性呼吸道感染的臨床管理臨時指導文件》,對糖皮質激素類藥物的使用發表了反對態度。文章中指出,禁止超出臨床試驗範圍常規地全身性使用糖皮質激素治療病毒性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征,「由於缺乏有效性,同時可能存在危害,應避免常規使用糖皮質激素,除非有其他指征。」

2月7日,權威醫學期刊《柳葉刀》發表WHO專家撰寫的論文《臨床證據不支持糖皮質激素用於治療新型冠狀病毒肺炎》,其中指出,目前沒有明確證據顯示新冠肺炎患者可以通過糖皮質激素類藥物治療獲益,相反,患者更有可能因為接受此類藥物治療而受到傷害。文章的結論是,除非在臨床試驗的前提下,否則不應將糖皮質激素類藥物用於治療新冠病毒引起的肺損傷或休克。

2月7日,權威醫學期刊《柳葉刀》發表WHO專家撰寫的論文《臨床證據不支持糖皮質激素用於治療新型冠狀病毒肺炎》。

爭議重重

事實上,即使不考慮WHO的意見,在國內醫學界,本次疫情期間糖皮質激素類藥物的使用也飽受爭議。

全國新冠肺炎醫療救治專家組成員、復旦大學附屬中山醫院感染病科醫生胡必傑在接受媒體採訪時表示,越來越多的臨床經驗和研究顯示,糖皮質激素對新冠肺炎治療弊大於利,「希望一線的醫生在救治新冠肺炎中,要剋制使用糖皮質激素的慾望。」

金冬雁也表示,目前《診療方案》和臨床醫學中對於激素的使用限制依舊不夠嚴格。他認為,只有當病人核酸檢測轉陰後炎症依舊不消、且已經威脅到生命時,才可以使用激素,「需要查清楚病毒載量和病毒抗體,激素使用只有一個很小的窗口期,只要體內還殘留一點病毒,(使用激素)就有可能導致病毒暴發。」

南方醫科大學南方醫院呼吸內科副主任醫師胡國棟則持不同觀點,他認為,病毒學家所說的情況過於理論化,目前醫學界對於新冠肺炎的研究還不充分,不知道新冠病毒是怎麼清除的,抗體怎麼產生的,目前的檢測手段很難對病人體內的病毒狀態進行很好的區分,「只能說,在關鍵時刻,激素可以救命。」

胡國棟在漢口醫院進行支援,他的患者中有一位是漢口醫院的退休教授,一度因擔心副作用而拒絕使用激素。然而,隨著患者呼吸困難的癥狀加重,血氧飽和度下降嚴重,專家組堅持給患者一日使用80mg甲潑尼龍,持續使用5天後,患者的癥狀明顯好轉,「現在已經能夠自行下床活動了。」

胡國棟還注意到,第六版診療方案中新增了「康復者血漿治療」,「康復者的血漿是異體的,用激素可以減輕過敏排異反應。」

胡國棟在漢口醫院支援。受訪者供圖

2月11日,包括湖北省醫療救治組專家組組長、華中科技大學附屬同濟醫院呼吸與危重症醫學科主任趙建平,中日友好醫院呼吸與危重症醫學科主任曹彬在內的幾位抗擊新冠肺炎一線醫生在《柳葉刀》中發表通訊,稱「尚無定論的臨床證據不應該成為在新冠肺炎治療中放棄使用糖皮質激素類藥物的依據」。

文章中提到,有研究支持在冠狀病毒感染的患者中使用低到中等劑量的糖皮質激素。對於可能帶來的副作用,文章認為,大劑量糖皮質激素治療新冠肺炎患者確實存在繼發感染、遠期併發症和排毒時間延長等風險。但是,「對於重症患者,大量炎性因子導致的肺損傷可能會造成疾病快速進展。」

對於糖皮質激素類藥物使用的具體種類,醫學界也存在爭議。

糖皮質激素類藥物有很多種。目前,在胡國棟支援的漢口醫院,主要使用甲潑尼龍注射和口服潑尼松。在《指導原則》中,此二者作用時間為12~36小時,屬於中效藥物。

丁虹認為,這種選擇不夠溫和、精準。她告訴新京報記者,甲潑尼龍是SARS時期推行的激素,「這是一種人體內沒有的類激素結構,會嚴重干預機體自身分泌的激素。」她建議,如果一定要用激素的話,可以用氫化可的松來代替,後者屬於人體中天然存在的腎上腺糖皮質激素類藥物,對機體的影響小很多。根據《指導原則》,氫化可的松作用時間為8~12小時,屬於短效葯。

丁虹進一步解釋,機體的激素分泌有晝夜節律,上午8-10點為腎上腺分泌高峰,將氫化可的松這種短效葯在早上攝入體內,對機體的干擾不大,相當於人體自身激素的強化。但如果使用藥效更長的甲潑尼龍,會給機體造成激素充足的錯覺,人體不再自己分泌激素,造成機體衰退,一旦撤下激素,容易形成反彈。

胡國棟則認為,甲潑尼龍相比長效藥物地塞米松作用時間短,對人體影響小;相比氫化可的松作用效果又比較強,見效快,處於兩者之間效果剛好。

武漢市第一醫院病房內。受訪者供圖

小劑量、危重病人使用

重重爭議之下,雖然有《診療方案》可供參考,但在實際的臨床應用中,仍然存在諸多不清晰之處。胡國棟告訴新京報記者,臨床上最終如何操作,還有賴於醫生根據經驗來做判斷。

比如,在病程早期階段(一般為前兩周),如果患者病程進展較快,CT圖像顯示雙肺大面積滲出(病毒感染肺後,損傷了血管內壁細胞和肺泡上皮細胞,導致大量水分滲出到肺泡里),醫生可以考慮按照《診療方案》上規定的劑量去使用激素,減少滲出,緩解病人呼吸困難的癥狀。

但由於激素會抑制人體的免疫系統,醫生需要同時使用充足的抗生素來治療可能出現的細菌感染,以及使用丙種球蛋白和胸腺肽增強病人的抵抗力

再比如,在病程的中後期,機體開始產生抗體,消滅病毒,這個過程中若產生細胞因子風暴,造成過度炎症,可能會導致機體損傷,病人病情加重,這時也可以考慮用激素抑制炎症。

但對於這一時期病徵的判斷,很有難度。胡國棟表示,目前沒有辦法精確檢測病毒的數量,也沒有精準的指標能反映出機體的各種狀態,因此,很難區分病情加重是由細胞因子風暴帶來的還是由病毒加劇複製導致的,「只能由醫生根據病程的經驗去判斷。」

此外,有消化道潰瘍的病人使用激素可能會導致消化道出血,有骨質疏鬆的病人使用激素後會導致骨質疏鬆加重。因此,醫生要根據病人本身的既往病史等情況,嚴格細分在不同病程階段,根據不同病人的不同機體內部情況,具體決定是否用藥以及如何用藥。

對於這些具體入微的臨床考量,診療方案上顯然無法面面俱到。武漢市肺科醫院呼吸科主任、新冠肺炎醫療組組長杜榮輝向新京報記者表示,「用糖皮質激素治療非常考驗醫生的臨床經驗,不是說寫到治療方案里去能拿來照搬的。」

因此,對於糖皮質激素類藥物的使用資格,上述《指導原則》也做了嚴格限定。其中提到,「衝擊療法需具有主治醫師以上專業技術職務任職資格的醫師決定;長程糖皮質激素治療方案,需由相應學科主治醫師以上專業技術職務任職資格的醫師制定;隨訪和劑量調整可由內分泌專業主治醫師以上專業技術職務任職資格的醫師決定。」

鑒於目前臨床需求的緊迫性,包括趙建平、曹彬在內的中華醫學會呼吸病學分會有關專家組織編寫了題為《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》的專家共識,發表在2月8日出版的《中華結核和呼吸雜誌》上。

中華醫學會呼吸病學分會有關專家組織編寫了題為《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》的專家共識。

這份專家共識中列出了使用糖皮質激素類藥物的四點基本原則,包括「使用前需仔細權衡利弊;慎用糖皮質激素,應主要用於重症患者;對於新型冠狀病毒感染前因各種原因已經存在低氧血症或由於慢性疾病已經規律使用糖皮質激素的患者,使用糖皮質激素應更加謹慎。」

尤其值得注意的是,在劑量和療程上,這份專家共識提出了比多版《診療方案》更保守的建議:中小劑量(≤0.5-1 mg/kg/d甲潑尼龍或同等劑量),短程(≤7日),給藥劑量僅相當於上述《指導原則》中「小劑量」和「中等劑量」的範疇。

胡國棟所在漢口醫院支援專家組的一份討論意見也表達了類似觀點,該意見關於激素的部分寫道:「建議不常規使用;對重型、危重型患者建議小劑量使用,0.5-1.5mg/kg/d(甲潑尼龍40-80mg/d),宜早期、短程使用,3-5天停葯或減半,盡量不要超過14天」。

杜榮輝表示,根據她的臨床經驗,糖皮質激素類藥物能夠用最小的量解決就不要多,「SARS時期一天(甲潑尼龍)用量達到500mg,療程長達兩至三周甚至一個月,但在新冠肺炎中,我們採取40mg/d最小劑量的糖皮質激素,甚至對於很重的病人最大量只用到120mg/d,根據病人情況採取7-10天短期用藥。」

金冬雁表示,新冠肺炎治療需要病毒學、藥學、傳染病學、呼吸病學、危重症學等各學科的人一起交流,但現實卻是,相比呼吸科、危重科來說,上述其他學科聲量小,平時溝通也有限。

丁虹也希望能加強藥師和臨床醫生的交流,然而,「目前醫學界的現狀是,臨床藥師沒有資格參與患者用藥的決策。」

2月29日,中共國務院聯防聯控機制召開新聞發布會,介紹新冠肺炎治療與患者康復有關情況。會上,國家衛生健康委醫政醫管局監察專員郭燕紅表示,目前正在著手啟動第七版診療方案,將行之有效的治療技術、治療策略和方法納入進來,指導臨床實踐,提高醫療救治水平。

責任編輯: 李廣松   來源:剝洋蔥 轉載請註明作者、出處並保持完整。

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