<當地時間2021年12月18日，蔡英文早上去投票>
台灣周六（12月18日）舉行四大公投，就台灣應否重啟核四、禁止美國萊豬（含有瘦肉精萊克多巴胺）進口、把公投綁大選一同舉行以及把第三天然氣接收站遷離藻礁海岸等四大公投案作出決定。
投票由早上8時至下午4時舉行，預料晚上10時前有結果。合資格選民有1982萬人，按規定，如果公投要過關，除了同意票要多於不同意票，亦需要獲得四分之一總選民人數，即至少495.6萬張有效同意票。
台灣總統蔡英文早上到票站投票後，再次呼籲民眾投下四張不同意票，讓現在的施政能夠繼續順利進行，希望民眾支持台灣改革轉型。
國民黨主席朱立倫則表示，由於天氣轉冷，擔心投票率低，再次呼籲民眾投下四個同意票，「讓台灣更美麗」。
分析認為，這次公投將會是對民進黨的一次考驗，而當中涉及美國進口萊豬的議案，亦可能影響台美關係。
四大公投議題
此次四大公投議題多為在野黨國民黨人士提出聯署。
是否同意核四發電廠重啟發電？提案方說，核廢料有97%仍是可利用能源，僅需2至3年即可商轉。反對者台灣經濟部說，核廢料目前無解，地質安全報告又指出核四廠蓋在地震帶上。
是否同意政府應全面禁止進口含有瘦肉精（萊克多巴胺）豬只之肉品、內臟及其相關產製品？提案方國民黨立委稱國民健康不能成為「特定國家」利益交易籌碼，而且台灣民眾吃豬肉數量遠高於其他肉品，萊劑雖有國際標凖，但未必適用於台灣人。反對方則稱，全球已有101個國家開放含有萊劑豬肉進口，此外美豬進口是國家經貿布局一環，基於平等互惠，台灣不能賣自己的商品到國外，卻反對他國商品進口。
是否同意公民投票案公告成立後半年內，在符合法規定的情形下，公投應與選舉同日舉行？提案方認為一般民意代表選舉與公投合辦可以提高投票率，減少行政成本。反對方認為，2018年公投綁大選投票程序冗長且混亂，而且容易淪為政黨之間較勁的工具，選民會傾向對人不對事而導致議題討論失焦。
是否同意中油公司「第三天然氣接收站」遷離桃園大潭藻礁海岸及海域？提案方稱，桃園藻礁擁有全球最獨特的大型淺海現生藻礁地景及生態系，三接將永久破壞生態。反對方稱三接是減少空污、均衡南北發電的重要建設。
蔡總統：希望民眾支持改革轉型
棻英文早上到新北秀朗國小投票並接受媒體採訪，她說這次公投對台灣未來發展很重要，不論是能源轉型、供電穩定、還是經貿布局、跟美國的關係，都是很重要的政策議題，呼籲民眾投下四個不同意票，支持政府推動改革轉型。
她說：「政策在執行上都大致在軌道上，希望能加速進行，讓能源更快速轉型，供電更進一步到位，穩定供應經濟發展、民生所需，另外我們在經貿布局上跟外交關係的拓展也是這幾年非常注重的事情，這些都是正在執行的政策，我們不希望在重大政策執行的過程中，出現變數，讓我們現在的政策的執行緩慢下來或甚至停止。」
有台灣民眾憂慮含有瘦肉精的豬肉，若流入低成本的餐飲行業，會影響收入不高的民眾或學生健康。
副總統賴清德投票時則稱，這四大議題在台灣已紛擾超過20年，該立法的已立法，該形成的政策已在推動，該興建的開始與建，現在台灣應該自信向前走，而不是停頓走回頭路。
他特別提到，如果反對禁止美國進口萊豬，將會中斷台美好不容易重啟的雙邊貿易談判，台灣加入跨太平洋夥伴全面進步協定（CPTPP）也會產生困難，國際貿易將會碰到關稅等問題，對台灣企業競爭力產生重大影響。
朱立倫：憂投票率低
國民黨主席朱立倫早上繼續拉票工作，他擔心天氣變冷會令投票率低，呼籲民眾在最後關鍵要出來投票，並以四個同意票，「讓台灣更美麗」。
他說，四大公投案不是為個人，也非政黨戰爭，而是民主，大家要共同站在民意的一方努力。
國民黨在選舉前一晚舉行守夜活動。
國民黨前總統馬英九早前則特別提及重啟核四的公投案，指蔡總統任內全台3次大停電，而缺電要靠核能，全世界也在推動核能，因為核能不排碳，希望大家仔細思考，能源要如何轉型、不被課徵碳稅，以及不會被世界淘汰。
不過，台媒關注國民黨新北市長侯友宜至早上投票也仍未作出明確表態，他以處理疫情為由缺席了公投前夕的國民黨催票活動。
他早上接受媒體訪問時表示，公投價值在於人民作主，自己經充分理性科學思慮後，蓋下心目中應該表達的意見，希望大家尊重公投結果。他否認曾對外表態支持全部四大公投，強調自己會保持行政中立。
國台辦：民進黨製造反中民粹
在各黨派爭取支持期間，蔡英文曾提到，如果美國萊豬公投過關，台灣經濟將回到過去被鎖在中國的困境，而高雄市長陳其邁亦明言，投下四個不同意，等同不同意中國併吞台灣，反對中國武力威脅。
國台辦發言人馬曉光表示，台灣本來就是中國一部分，並沒有併吞之說，又指「萊豬不等於全部的美豬，前者對人體有害，大陸都不進口，台灣為什麼要進口？」
他的發言被視為中國大陸對公投的表態。
馬曉光稱，民進黨對所謂四項公投進行政治操弄，故意碰瓷大陸，藉此「製造反中民粹」，「掩蓋其傷害台灣民眾利益、甘願為外國勢力予取予求的本性，台灣同胞要擦亮眼睛，不要被這種政治操弄所蒙蔽」。
民進黨中央批評，中國大陸一方在公投前夕發表言論是意圖影響台灣投票，離間台美關係，請民眾要特別留意並提高警覺，不要受到中共認知戰的左右。
