當年輕的愛情面臨死神的威脅，令人心碎的悲劇往往隨之而來。
但是，如果年輕的戀人選擇反抗，又會發生怎樣的故事？
在罕見病科學研究領域，就有這樣一對「神鵰俠侶」。
當妻子罹患無藥可醫的罕見病，死亡不過是滴答作響的倒數計時，夫妻兩人放棄各自事業，共同投身疾病研究領域，奮力迎擊命運的惡作劇。
當基因檢測結果成為死亡判決
3月21日，Science發布了一篇題為 FOILING DEADLY PRIONS: Can the course of fatal prion diseases be changed by removing the protein before it goes bad?的專題報導。
文章仲介紹了1月4日人類對抗朊毒體疾病的突破性進展：通過將反義寡核苷酸(ASO)的合成 DNA片段注射到沐浴脊柱的液體中到達大腦，破壞信使 RNA(mRNA)對於致病蛋白質的產生。
試驗中使用的 ASO被稱為 ION717，而這一試驗的啟動可以說主要歸功於兩個人：Broad研究所的 Sonia Vallabh和 Eric Minikel。
他們本來是對平常夫妻，如今已是朊病毒研究界的超級明星。而這一切還要從14年前開始說起。
Eric和 Sonia（圖源：prionalliance.org）
2010年初，妻子 Sonia的母親視力開始減退。之後幾個月，她的健康狀態繼續急劇惡化，年中時已經基本喪失了生活自理能力。
Sonia的父親帶著妻子四處求醫，始終無法確診。一家人無計可施，甚至期盼醫生提出的每一項新檢查，都能得到陽性結果——畢竟疾病診斷無法明確，更別提具體可實施的治療方案了。
年底，Sonia的母親徹底癱瘓在床，呼吸完全依賴機械通氣。
直到醫生第二次進行腰穿檢查，才勉強下了一個疑似診斷：朊蛋白病（prion disease）。
朊蛋白（prion protein, PrP）是許多哺乳動物體記憶體在的正常蛋白質，人體朊蛋白由20號染色體 PRNP基因編碼，主要表達於腦組織。
與絕大多數蛋白質一樣，朊蛋白會摺疊形成不同構型。有一些朊蛋白因為各種原因摺疊錯誤，形成的構型能夠促使周圍朊蛋白按照相同方式錯誤摺疊，導致錯誤構型的朊蛋白——即所謂「朊毒體」（prion）——逐漸積累。這些朊毒體進一步損傷動物和人體神經系統，引起臨床上的朊蛋白病。
朊毒體是人類發現的首個不包含遺傳物質的疾病傳播介質，發現者 Prusiner教授憑此摘得諾貝爾獎。
Stanley B. Prusiner因發現朊毒體獲得諾貝爾獎
朊蛋白病極其罕見，年發病率僅為每一百萬人1～2人。其發病原因，目前確認主要有三種方式：獲得、散發、遺傳。
經檢測，Sonia的母親正是從父母處遺傳了 PRNP基因突變，使體內朊蛋白錯誤摺疊構成朊毒體而致病。該突變以常染色體顯性遺傳方式向子代傳遞——換言之，Sonia遺傳到相同基因突變的風險為二分之一。
朊蛋白病致命，至今無有效治療手段。
因此，患者子女往往不願檢測自己基因，一旦知曉自己遺傳了致病基因，不過是提前幾年或幾十年獲得死亡判決，餘生不得不背負巨大精神壓力。
然而，Sonia固執地選擇了檢測基因，理由是：如果她不知道自己是否攜帶致病基因，未知所產生的恐懼感將時刻纏繞她；如果她知道了，哪怕攜帶致病基因，她相信至少有充分時間自己可以逐漸適應現實。
不幸的是，Sonia攜帶了與母親相同的基因突變，夫妻兩人情緒陷入低落。那段灰暗的日子裡，Eric有位科學家朋友登門看望，篤信科學的他搜集了大量朊蛋白病的研究資料，希望對兩人有所幫助。
起初 Sonia不相信科學界會有人關注如此罕見的疾病，但當兩人深入其中，這些資料的豐富程度令他們大吃一驚。
如饑似渴學習了一段時間後，Sonia萌生了更大膽的想法：既然沒有人能治好她，那為什麼她不試試自救，轉行研究朊蛋白病，為朊蛋白病開發療法呢？
圖源：news.harvard.edu
一場救贖自我的賽跑
這一決定對 Sonia近乎異想天開。
她畢業自哈佛法學院，當時正在一家小型諮詢公司任職，從未接受過任何正式科學訓練。儘管家人反對，她毅然辭去工作，重新全身心投入科學學習中去。
Sonia後來接受採訪時，講述辭職後幾個月的生活，可以用波士頓地鐵紅線連續四個地鐵站一言以蔽：每天早上，她離開中央廣場的居住地，前往 Kendal廣場的麻省理工學院聽學術講座和討論會，隨後趕到 Charles街的麻省總醫院人類基因研究中心做志願者，晚上則回哈佛讀夜校。
Eric也效仿妻子，辭去了工作。
他本科主修中國語言與文學專業，碩士階段攻讀城市規劃和交通運輸方向，依靠此前處理數據處理的技術基礎，很快在一家遺傳實驗室找到工作。
夫妻兩人還一起創立了朊蛋白病聯盟（Prion Alliance），為朊蛋白病藥物研究募集捐款。
2013年秋，Sonia、Eric邁出關鍵一步：他們決定進入哈佛和麻省理工學院共同營運的 Broad研究所攻讀博士。
Eric和 Sonia在 Broad研究所（圖源：news.harvard.edu）
儘管該研究所從未研究過朊蛋白病，但負責人們一致認為，研究所的多學科團隊了解現代藥物研究方法，或許有助於夫妻找到治療方案。最終 Sonia和 Eric都順利獲得了哈佛大學生物與生物醫學科學博士學位。藉助體外生殖技術，Sonia還帶來了一位不攜帶致病基因的家庭新成員。
朊蛋白病的分子生理基礎研究已有相當進展，由 PRNP基因編碼的朊蛋白在整個發病過程中占據著舉足輕重的地位，動物模型試驗或人體遺傳學證據也表明降低體內朊蛋白水平或許有助於改變朊蛋白病進程。
Sonia和 Eric此時遇到了反義寡核苷酸療法。
反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）指的是人工合成的短鏈核苷酸片段（長度通常17~20個鹼基），能夠與特定 DNA、RNA按照鹼基互補配對原則結合，影響靶點 DNA、RNA轉錄、翻譯、降解，從而起到調節最終蛋白質產物的功能。
反義寡核苷酸片段如果經過合適化學修飾、改造，可以獲得進入細胞穩定存在等能力，具備成為藥物的可能。反義寡核苷酸療法已經在其他神經系統疾病上證明了自己的潛力，如脊髓性肌萎縮症藥物諾西那生（nusinersen）。
反義寡核苷酸療法藥物靶點與替代終點[8]
目前，Sonia和 Eric與罕見病藥物研發企業 Ionis的合作已經初見成果，找到一種能夠在體外降低朊蛋白水平的候選藥物，可能對朊蛋白病有效，預計2022年底啟動臨床研究，Ionis正是諾西那生的研發企業。
Sonia和 Eric發表論文，認為腦脊液朊蛋白定量測定可作為朊蛋白病藥物開發的工具
患者社群組織：做自己的超人
Sonia和 Eric的故事頗具傳奇色彩：為了妻子病情，夫妻兩人拋棄原來專業，投身科學研究，最終竟一同成為哈佛生物醫學博士。
其實，罕見病領域這樣的例子並不罕見。
譬如，向 Ionis公司推薦 Sonia、Eric的科學家 Jeff Carroll，本身就是一位亨廷頓舞蹈病致病基因的攜帶者。
Jeff Carroll（圖源：mclaughlinresearch.org）
亨廷頓舞蹈病也是一種致命的神經系統罕見遺傳病，因患者無法自主控制的舞蹈樣動作而得名，尚無有效治療方法。除了科研工作，Jeff還經常代表患者參與社會公益活動，呼籲公眾關注罕見病患者群體。
更早一些，亨廷頓舞蹈病研究先驅美國科學家 Nancy Wexler，因為母親患病，放棄了臨床心理學專業，轉而從事遺傳學研究。她帶領科研團隊在委內瑞拉工作12年，首次確認了亨廷頓舞蹈病病因。
Sonia、Jeff、Nancy最終都將成為罕見病患者，但哪怕毫無準備，仍毅然選擇與疾病抗爭的道路。
在我們的傳統觀念中，他們無疑是稱得上英雄的人物。
可是直接從事罕見病科學研究工作，畢竟機會有限，門檻不低，更多罕見病（或尚未發病）的普通患者、家屬，除了忍受疾病折磨，是不是就真的沒有辦法做些什麼，救救自己，救救親人，甚至救救其他患者？
中國罕見病發展中心（CORD，現已更名蔻德罕見病中心）2019年曾發布了研究報告《患者社群組織如何推動藥物研發——全球經驗》。
蔻德罕見病中心官網
其中相當重要的一部分內容，就是鼓勵、指導罕見病患者建立統一、成熟的「患者社群組織」（patient group），積極主動地參與到罕見病藥物研究開發工作中去。
報告裡的「患者社群組織」，不僅指患者自發構成、以簡單社群化形式存在的小型患者群體，也包括組織嚴謹、專業營運，或者體量巨大、已經多元化發展的大型患者組織。無論患者社群組織屬於何種形式，都可以介入藥物研發工作。
患者社群組織對於罕見病藥物研究開發，優勢明顯。通常，患者社群組織最根本價值在於代表全體患者利益，因此與罕見病患者、家屬緊密聯繫——甚至直接由罕見病患者、家屬構成——真正可以根據患者、家屬實際需求制定藥物研究開發的方向和計劃。
患者社群組織將地理位置分散的罕見病患者通過社交平台等技術手段連結起來，便於共享疾病、醫療、照護信息，開展自助互助活動，建立相互心理支持；也利於醫藥工作者實施科學、嚴謹的疾病研究，推動疾病知識發展、積累，提高找到改善患者生活品質、成功治療患者疾病新方法的可能。
同時，患者以社群組織形式團結起來，向外可以發出統一、有力的聲音，維護患者利益，呼籲社會公眾關注，爭取到更多社會資源。
該報告收錄了許多患者社群組織參與藥物研發工作的實例，多來自美國。當地患者社群組織發展歷史悠久，形式多樣，法律、法規健全。這些實例表明，患者社群組織完全有能力在藥物研發工作中擔當重要角色。
報告同樣介紹了不少國內患者社群組織投身其中的例子，畢竟經過多年耐心發展，不少組織具備了一定能力。
如風信子亨廷頓舞蹈病關愛中心、美兒脊髓型肌萎縮症（SMA）關愛中心、淋巴瘤之家、多發性硬化之家。他們為疾病研究、藥物開發貢獻了大量人力、物力，一定程度上改善了相應疾病人群的醫療、生活品質。
我一直非常喜歡這份報告的封面：病房裡兩位一大一小的罕見病患者，左拳放在腰際，右拳向前上方伸展，像超人的起飛姿勢。
作者攝
漫畫裡，超人起飛去拯救世界；現實中，即使難以做到 Sonia、Eric那樣，罕見病患者仍然有機會成為屬於自己的超人，幫助自己和更多人。
策劃：gyouza
題圖來源：news.harvard.edu
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參考資料
[1]A Prion Love Story- New Yorker：https://www.newyorker.com/books/page-turner/a-prion-love-story
[2]Broad Institute：https://www.broadinstitute.org/
[3]CureFFI.org：http://www.cureffi.org/
[4]One Couple’s Tireless Crusade to Stop a Genetic Killer- WIRED：https://www.wired.com/story/sleep-no-more-crusade-genetic-killer/
[5]Prion- Wikipedia：https://en.wikipedia.org/wiki/Prion
[6]Prion Alliance：http://www.prionalliance.org/
[7]Strength in love, hope in science- The Harvard Gazette：https://news.harvard.edu/gazette/story/2016/03/strength-in-love-hope-in-science/
[8]Vallabh SM, Minikel EV, Schreiber SL, Lander ES. Towards a treatment for genetic prion disease: trials and biomarkers. The Lancet Neurology.2020;19(4):361–368.
