凱斯西儲大學10月4日消息
凱斯西儲大學（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人員發現，與男性相比，女性腦中某種酶的表達更高，導致一種叫做 tau的蛋白質積累更多。tau蛋白會在阿爾茨海默病患者的腦神經細胞內形成有毒蛋白質團塊。
這種酶被稱為泛素特異性肽酶11(USP11)，是與 X染色體相關的，這意味著它存在於 X染色體上的基因中，X染色體是每個細胞中兩條性染色體中的一條。
該研究資深作者 David Kang教授
「我們對這一發現感到特別興奮，因為它為開發新的神經保護藥物提供了基礎，」凱斯西儲大學醫學院病理學 Howard T. Karsner教授 David Kang說，他是發表在《細胞》（Cell）雜誌上的這項研究的共同資深作者，「這項研究也為確定其他 X染色體相關因素提供了一個框架，這些因素可能會增加女性患 tau蛋白病的易感性。」
研究於2022年10月4日發表在《Cell》（最新影響因子：66.850）雜誌上
阿爾茨海默病、女性和 tau蛋白
女性患阿爾茨海默病的概率大約是男性的兩倍。這種脆弱性增加背後的機制尚不清楚，但一個可能的解釋是，女性大腦中的 tau蛋白沉積明顯更高。
「當一種特定的 tau蛋白不再為其神經細胞的功能所需要時，它通常被指定銷毀和清除，」 Kang說，「有時這一清除過程被打亂，導致 tau蛋白在神經細胞內病態聚集。這會導致神經細胞被破壞，導致 tau蛋白病，其中最著名的是阿爾茨海默病。」
消除多餘 tau蛋白的過程始於向 tau蛋白添加一種稱為泛素（ubiquitin）的化學標籤。tau蛋白上泛素的存在受到平衡的酶系統的調節，這些酶可以添加或去除泛素標籤。
由於這一平衡過程的功能障礙會導致阿爾茨海默病患者 tau蛋白的異常積累，Kang和凱斯西儲大學的共同資深作者、助理教授 Jung-A Woo進行了研究，研究為什麼會發生這種情況。
具體來說，他們尋找的是控制泛素標籤去除的酶系統活性的增加，因為平衡這一側的過度激活可能導致病理性 tau蛋白積累。
Kang教授說：「我們認為，如果這一點能夠被識別出來，那麼它就可以為開發新的藥物提供基礎，從而恢復大腦中 tau蛋白水平的適當平衡。」
他們發現，女性大腦中自然表達的 USP11水平高於男性，而且在女性中 USP11水平與腦 tau蛋白病理密切相關，但在男性中沒有。
研究人員還發現，當他們從基因上消除一個腦 tau蛋白病理小鼠模型中的 USP11時，雌性小鼠優先免受 tau蛋白病理和認知障礙的影響。雄性也能抵禦大腦中的 tau蛋白病變，但遠不及雌性。
這些結果表明，女性體內 USP11酶的過度活性導致她們對阿爾茨海默病 tau病理的易感性增加。然而，作者警告說，動物模型可能不能完全捕捉到在人類中看到的 tau蛋白病理。
Kang說：「就影響而言，好消息是 USP11是一種酶，而酶傳統上可以被藥理學抑制。我們希望開發出一種以這種方式起作用的藥物，以保護女性免受患阿爾茨海默病的高風險。」
