著名病毒學家石正麗近日又出新研究成果：發現兩種使用ACE2受體入侵的冠狀病毒——揭示ACE2受體多樣性與冠狀病毒進化新機制。
2025年2月7日，石正麗帶領的廣州實驗室團隊與武漢大學嚴歡、中國科學院病毒研究所鄧增欽共同在國際頂尖期刊《Cell》上發表題為《Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses》的研究論文，首次報導了兩種感染歐洲蝙蝠的MERS相關冠狀病毒（MERSr-CoV）——MOW15-22和PnNL2018B——通過全新的結合模式利用ACE2受體入侵宿主細胞。這一發現不僅揭示了冠狀病毒受體使用的進化多樣性，也為未來防控潛在跨物種傳播風險提供了關鍵科學依據。
研究背景：從DPP4到ACE2的受體「跳躍」
MERS-CoV（中東呼吸症候群冠狀病毒）是一種致死率高達35%的病原體，其天然宿主為駱駝，而蝙蝠被認為是其原始宿主。傳統上，MERS-CoV及其近緣病毒依賴DPP4受體感染宿主，而ACE2則是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2等冠狀病毒的典型受體。然而，近年研究發現，部分蝙蝠MERS相關病毒（如NeoCoV和PDF-2180）也能通過ACE2入侵細胞，但其結合模式與已知病毒存在顯著差異。這一現象提示ACE2的利用可能在MERS相關病毒中多次獨立進化，但其具體機制尚不明確。
關鍵發現：兩種新型病毒的ACE2結合模式
研究團隊通過對歐洲納氏伏翼蝙蝠（Pipistrellus nathusii）攜帶的MERSr-CoV進行系統分析，發現了兩種新型病毒——MOW15-22和PnNL2018B。
通過冷凍電鏡（cryo-EM）技術，團隊解析了這兩種病毒的刺突蛋白（S蛋白）與ACE2受體的結合結構，揭示了以下突破性結果：
1.獨特的結合位點與構象
病毒受體結合域（RBD）通過其延伸部分與ACE2的肽酶結構域結合，結合位點距離其他已知冠狀病毒（如SARS-CoV-2）的結合區域超過45 Å。這種構象完全不同於此前已知的ACE2結合模式，表明MERSr-CoV在進化中獨立「開發」了全新的受體利用策略。
2. 糖基化限制宿主範圍
ACE2的N432位點糖基化修飾顯著抑制了病毒對受體的識別，導致MOW15-22和PnNL2018B的宿主範圍局限於特定蝙蝠物種（如納氏伏翼），而對人類或其他哺乳動物的ACE2結合效率極低。
3. 趨同進化與跨物種傳播風險
研究證實，歐洲蝙蝠中的Merbecovirus亞屬病毒通過趨同進化多次獨立獲得了ACE2利用能力。儘管當前病毒對人類威脅較低，但其通過突變或重組獲得跨物種傳播能力的潛在風險不容忽視。
科學意義：ACE2的複雜性與病毒進化啟示
1. 受體多樣性挑戰傳統認知
該研究首次揭示了ACE2受體在冠狀病毒中的使用具有高度多樣性。不同病毒通過獨立進化路徑「解鎖」同一受體，凸顯了宿主-病毒相互作用的複雜性。
2. 為監測與藥物設計提供新工具
團隊設計了一種可溶性納氏伏翼ACE2突變體，可高效中和病毒入侵，為開發廣譜抗病毒藥物奠定了基礎。此外，石正麗團隊此前在人工受體設計領域的研究（如定製化CVR系統）也為應對新型病毒提供了技術儲備。
3. 預警未來疫情的關鍵線索
蝙蝠作為冠狀病毒的天然儲存庫，其病毒多樣性是潛在疫情的源頭。研究強調需加強對歐洲及中國西南地區（已知冠狀病毒進化熱點）蝙蝠種群的監測，尤其是Merbecovirus亞屬的ACE2利用能力評估。
展望：從基礎研究到公共衛生防禦
石正麗團隊的研究不僅深化了對冠狀病毒受體機制的認知，更警示了病毒通過進化突破宿主屏障的可能性。
未來，結合單細胞測序技術（如揭示ACE2在II型肺泡的高表達）與人工智慧藥物篩選（如針對ACE2-S蛋白相互作用的小分子抑制劑），可加速抗病毒療法的研發。
此外，全球協作下的病毒監測網絡需進一步擴展，尤其關注蝙蝠與其他中間宿主的交叉傳播鏈。唯有通過科學預警與技術創新，人類才能在病毒進化的「軍備競賽」中占據先機。
本文消息及資料來源：綜合整理自《Cell》論文及多領域研究成果，部分內容參考澎湃新聞、動脈網等媒體報導。
