2020年7月，女兒一歲生日那天，尼古拉斯·帕拉西奧斯(Nicolas Palacios)收到了那則壞消息。幾周前，時年28歲的他剛剛失業，並一直感到嚴重疲勞。醫生來電告知，這實際上是腎病四期的症狀。帕拉西奧斯已處於腎衰竭的臨界點。「那是我人生最黑暗的一天。」帕拉西奧斯說。
瀕臨腎衰竭，意味著未來只有兩條路：終身透析，或者接受腎移植，然而合適的腎源可能需要等上數年之久，在此期間，患者隨時面臨心臟病發作或中風的高致死風險。
帕拉西奧斯最終選擇服用藥物，延緩病情的迅速惡化，這將他從腎衰竭的邊緣拉了回來。但要避免走上透析或腎移植，需要的是一個奇蹟。
奇蹟在一場臨床試驗中到來了。該試驗旨在研究替西帕肽(一種胰高血糖素樣肽-1——也即GLP-1受體激動劑，商品名為Mounjaro)對慢性腎病的療效。
試驗期間，帕拉西奧斯體會到，他的健康與生活品質都迎來了徹底改變。他的腎功能開始大幅改善，已經恢復到腎病三期評級——也即是說，如果情況控制得好，他將活得長久而健康，再不需要透析或腎移植了。
「說它徹底改變了我的生命都算輕描淡寫，」帕拉西奧斯說，「這場試驗讓我重獲新生。」他已然從懷疑能否活著看到女兒長大，轉向規劃一個有自己參與的未來。
帕拉西奧斯的經歷並非個例。過去十年間，針對各類慢性腎病的新療法層出不窮，它們展現出卓越的腎功能保護功效，在部分病例中甚至能夠逆轉損傷。其中包括最初為2型糖尿病開發的兩類藥物，以及能治療其他更為罕見的慢性腎病的大量藥物。「過去40年腎病醫生生涯中，我從未見過患者像(帕拉西奧斯)這樣好轉，」美國華盛頓大學研究員凱薩琳·塔特爾(Katherine Tuttle)說，「而現在，他並非唯一一個。」
去年11月，在美國腎臟病學會年會上，塔特爾公布了一項很有前景的初步數據：使用司美格魯肽(另一種GLP-1受體激動劑，商品名Ozempic)治療的患者，其腎臟損傷情況趨於穩定，部分病例甚至出現逆轉，就像帕拉西奧斯的經歷一樣。逆轉表現包括腎內炎症和瘢痕的改善，以及整體功能的提升。
上述發現，連同其他一系列進展，共同引領慢性腎病(據估計全球有7億患者)的科學研究邁入黃金時代。
「我們首次真正開始思考腎病治癒的可能，」澳大利亞新南威爾斯大學的研究員弗拉多·佩爾科維奇(Vlado Perkovic)表示，「這是有史以來第一次，我們找到了一條也許清晰可見而且切實可行的道路，讓腎病治療從緩解病情走向徹底治癒。」
過去，治療選擇長期受限
直到近年，慢性腎病的治療方案仍非常有限，透析或腎移植是主要的治療手段。朱莉·霍根(Jullie Hoggan)於1998年被診斷出患有多囊腎病，醫生當時甚至說：「20年後，等它(腎功能)衰竭時再來吧。」
儘管透析能維持患者的生命，但這個過程昂貴且耗時，一次治療長達數小時，許多患者必須每周治療好幾次。它造成的身體負擔也很重，患者會經歷疲勞、痙攣、噁心、睡眠障礙、電解質失衡等副作用，還會有感染風險。透析患者五年後的存活率僅為35%。
「腎衰竭患者的壽命大約只有腎功能正常者的四分之一，同時他們的生活品質急劇下降，」佩爾科維奇說，「他們感到疲憊、呼吸急促、思維混亂。」
另一種選擇是腎移植，但移植手術不僅等待名單長，患者還需終身服用免疫抑制劑防止身體對移植器官產生排斥反應。這個方案也無法一勞永逸，因為移植的腎臟平均只能維持12到20年。
今天，新療法大量湧現
近年來，針對各類慢性腎病的新療法層出不窮。這一變化始於2019年，當時臨床試驗表明，一種名為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑的糖尿病藥物，對患有糖尿病性腎病的患者有益，而糖尿病腎病作為最常見的一種慢性腎病，在腎衰竭患者中占比高達59%。
SGLT-2抑制劑能阻止腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖。目前我們尚不完全清楚這種抑制劑何以腎臟如此有益，不過這很可能是由於，近端腎小管上皮細胞重吸收葡萄糖需要消耗大量能量，德國亞琛工業大學的研究員拉斐爾·克拉曼(Rafael Kramann)解釋說。「如果你阻止它們將能量用於葡萄糖重吸收，或許就能有更多能量應對損傷，從而適應得更好。」
有一點非常明確：SGLT-2抑制劑有強大的腎臟保護功效。許多相關試驗都因SGL-2在預防腎衰竭以及因心臟病和中風引發的死亡方面顯效卓卓著而提前終止。後續研究還證明，該抑制劑對非糖尿病性慢性腎病患者同樣有益。
此後，研究人員在最新一類糖尿病藥物(如Ozempic等GLP-1受體激動劑)上也觀察到了同樣的效果。
2024年，一項三期臨床試驗發現，司美格魯肽能高效預防糖尿病腎病患者發展為終末期腎衰竭，並降低其因心血管疾病死亡的風險。該試驗同樣因療效顯著而提前終止，原因是接受司美格魯肽治療的患者組，其腎衰竭和死亡率遠低於對照組，繼續讓患者服用安慰劑已被視為不符合倫理。
塔特爾正在進行的REMODEL試驗，是一項隨機、雙盲、平行設計的安慰劑對照試驗，意在跟進上述結果和精確揭示司美格魯肽改善腎功能的機制。塔特爾表示，「可以從分子層面上功能和結構的深刻變化來解釋(試驗結果)。試驗正在重構這些器官的工作方式。」
此後，Ozempic已獲批用於糖尿病腎病治療。而檢驗司美格魯肽及其他GLP-1受體激動劑對非糖尿病性慢性腎病是否同樣有益的試驗仍在進行。不過，根據初步證據，結論很可能是肯定的。帕拉西奧斯就是一個例子，他的腎病屬於非糖尿病性，而替西帕肽治療表現良好。
除了SGLT-2抑制劑和GLP-1受體激動劑，還有另外兩大類藥物被批准用於糖尿病腎病治療。這些藥物的作用機制不同，意味著聯合用藥將有額外增益。事實上，研究表明，聯合使用全部四種獲批糖尿病腎病藥物時，最多能降低58%的腎衰竭風險。
「問題在於，如何為個體患者制定聯合用藥方案？」北卡羅來納大學教堂山分校的腎病專家普拉比爾·羅伊-喬杜里(Prabir Roy-Chaudhury)說道，「這正是我們面臨的挑戰。」
未來，創新或帶來治癒的曙光
治療非糖尿病性慢性腎病，目前的選項仍相對有限，但這一局面正在迅速改變。我們有理由相信，未來十年將是腎病治療領域又一個創新的十年。
這包括針對免疫球蛋白A腎病(IgA腎病，又稱貝格爾病，一種常導致腎衰竭的自身免疫性疾病)的更多療法。近年來，已有三種新療法獲批，其中一些甚至能有效讓患者進入緩解階段。這些新療法能選擇性靶向引起損傷的特定細胞類型，從而有效阻斷疾病進展。
「我們現在實際上是治病求本，而不再停留於救火。」佩爾科維奇說。
推動這些創新的部分動力，源自優化腎病臨床試驗成本效益的新策略。「腎病試驗非常昂貴，」克拉曼指出，「要有大量患者和很長的時間，才能真正觀察到差異。」
以IgA腎病研究為例，研究人員設計出一項新策略，能更快速和精準地測量腎功能下降情況。這使得臨床試驗能夠在數年內完成，與過去動輒持續幾年、甚至幾十年，耗資數億美元的試驗形成鮮明對比。
新策略形成以來，目前正在推進的針對不同類型腎病的臨床試驗多達數百項，其中僅針對IgA腎病的活躍臨床試驗就有70項。這標誌著腎病治療領域已進入一個新階段：研究人員和臨床醫生能夠切實期望讓患者病情能轉向長期緩解階段，甚至在未來某天真正治癒。
對帕拉西奧斯而言，替西帕肽徹底改變了他的病程，讓他重獲新生，能夠繼續照料家人。他現在仍在用替西帕肽，不過由於該藥物尚未獲批用於慢性腎病治療，所以藥費需要自擔。
儘管有這重障礙，他仍將替西帕肽視為改寫人生的救命良方。「我現在想的，已經不是能拖多久不惡化，而是我能恢復到多麼好。」帕拉西奧斯說。
