7月下旬，權威學術期刊《科學》發表的一篇報導中，揭露了阿爾茨海默症研究領域的一篇重磅病理論文存在造假。這篇論文被外界長期解讀為阿爾茨海默症領域「奠基性」「基礎性」的研究，它的坍塌對臨床、學界和業界會產生什麼樣的影響？阿爾茨海默症的治療前景又會如何？
「實際影響非常有限」
「醫生，我們有藥能治這種病嗎？」這是秦琪出任首都醫科大學宣武醫院（下文簡稱宣武醫院）神經內科主治醫生以來，面對剛被確診為阿爾茨海默症的病患家屬時，最常遇到的問題。毫無例外地，每次她都只能遺憾地告訴家屬，現在只有控制疾病進展的藥物，但沒有能完全治癒疾病的藥物。而且這種情況不止是在中國，在全世界也是如此。
事實上，阿爾茨海默症被發現116年來，科學家和醫生連它真正的「罪魁禍首」都尚未找到。現在，這種希望看起來更渺茫了一些——7月21日，權威學術期刊《科學》發表的一篇報導中，揭露了阿爾茨海默症研究領域的一篇重磅病理論文存在造假。
這篇名為《大腦中特定的β澱粉樣蛋白會損害記憶力》的論文於2006年發表於《科學》的競爭對手《自然》上，第一作者是美國明尼蘇達大學的研究者西爾萬·萊斯內（Sylvain Lesné）。他宣稱在實驗鼠的大腦中首次發現並分離出了一種Aβ澱粉樣蛋白亞型——Aβ*56寡聚物，並認為這種物質可能致使年輕的實驗鼠痴呆。
圖｜nature雜誌官網截圖
萊斯內的發現屬於Aβ假說的一部分，該假說認為人體大腦中的Aβ斑塊是導致阿爾茨海默症的主要原因，但一直沒有明確的研究證實。Aβ假說在當時非常熱門，但也頗具爭議，萊斯內的實驗結論極大提升了它的說服力，《自然》甚至在當時的一篇評論文章中評價，Aβ*56是阿爾茨海默症致病的「明星嫌疑人」。這篇論文也因此很快確立地位，成為本世紀被引用次數最多的阿爾茨海默症論文之一。
這樣一篇被稱為「奠基性」的論文出現造假，讓外界對阿爾茨海默症的研究前景開始持悲觀態度。有些偏激的輿論甚至指責，萊斯內團隊在過去16年間，耽誤了阿爾茨海默症致病機理研究。然而，一篇造假論文能否讓醫學界此前近20年的努力和投入付之東流，甚至顛覆這個領域的基礎？多名臨床醫生和研究者告訴本刊，無論是阿爾茨海默症的臨床、學術研究，還是藥品研發，受到這次造假事件的影響都相當有限。
秦琪專注於認知障礙疾病的臨床診治和科學研究已有近10年時間，作為一個臨床醫生，她直言這次造假事件對當下，以及短期內臨床工作的影響都相當有限。她告訴本刊，Aβ*56寡聚體在當年被提出來時，圈內人確實比較關注這個新發現，但Aβ澱粉樣蛋白假說的分支不止Aβ*56一個，「我們現在業內比較公認的還是Aβ*42和Aβ*40」。她提到，「中國老年保健協會阿爾茨海默病分會（ADC）在2021年制定了首個阿爾茨海默症診療循證指南，供臨床醫生使用。而在Aβ假說中，只有Aβ*42和Aβ*40的澱粉樣蛋白亞型被寫進了指南。」
圖｜pexels
另一方面，除了Aβ澱粉樣蛋白假說，關於阿爾茨海默症的致病機制，學術界還提出膽鹼能假說、炎症假說、tau蛋白假說，線粒體異常假說、突觸損傷假說等等，相關的假說多達30多個。很多假說都有對應的藥物在研發中，秦琪告訴本刊，宣武醫院目前承接多款針對阿爾茨海默症藥物的臨床試驗，其中只有一款是基於Aβ假說，並且不是Aβ*56。
沈穎捷是美國一家阿爾茲海默症藥物研發公司的首席科學家，她曾受訓於哈佛大學醫學院，而後在俄亥俄州立大學醫學院執教，過去10年來，她的工作橫跨阿爾茲海默症學術和產業兩個領域。在她看來，這篇陷於造假風波的論文對於阿爾茨海默症藥物研發來說，實際影響非常有限。
「藥廠如果要新開一個藥物管線的話，必須做充足的前期驗證來保證實驗結果的可重複性。只有大約40%的學術界論文是能在藥廠重複出來的，所以藥企對學界的發現一直持謹慎態度。」沈穎捷說：「這篇文章提出了一種之前沒有聽說過的Aβ寡聚體。目前我還不知道有哪一個藥廠是基於西爾萬·萊斯內這篇論文，直接投入資金做藥物研發的。但針對其他Aβ寡聚體的藥物研發在這篇文章之前早就有很多公司在做，我懷疑也不會僅僅因為這篇文章而停止。」
論文造假
事實上，這次造假的發現也與藥企有關。
2021年8月，這次造假事件的「吹哨人」美國范德堡大學的神經科學家馬修·施拉格接到一名同行的電話，問他是否對一份工作感興趣。提供工作的是兩名神經學家，同時也是兩名做空交易者（通過股價下跌獲利），他們發現一家公司正在開發的一款阿爾茨海默症藥物的研究數據可能有些問題，希望施拉格調查出結果，然後由他們做空。
施拉格致力於研究阿爾茨海默症，同時也是這個領域裡知名的「打假鬥士」，此前他曾因公開批評一款獲批上市的藥物而引起過爭議。
4個月後，施拉格訪在調查目標公司時，有了意外發現：萊斯內作為第一作者或通訊作者的多篇論文，圖像的條帶非常可疑。最後，他確定了20多篇萊斯內的論文涉嫌造假，其中10篇與Aβ*56有關，包括發表在《自然》上的那篇文章。今年年初，施拉格向NIH（美國國立衛生研究院）和《自然》等期刊提出了對這篇論文的質疑，他認為論文中一些蛋白質免疫印跡的實驗結果圖片有明顯剪切和粘貼的痕跡。《科學》在請兩位獨立圖像分析師審查後，認為施拉格的結論「令人信服且合理」。
插圖｜范薇
事實上，這不是Aβ*56第一次遭受質疑。發表這篇論文時，萊斯內正在凱倫·阿什實驗室工作，後者是萊斯內的導師，也是論文的通訊作者。這篇論文發表不到兩周後，阿什獲得了著名的神經科學波坦金獎，萊斯內也成為了學術界的一顆希望之星，於2020年出任明尼蘇達大學神經科學研究生項目的負責人。這篇論文發表16年來，被引用了大約2300次，根據科學網的資料庫，這比2006年以來發表的其他四篇阿爾茨海默病基礎性研究報告都多。從那時起，NIH每年對「澱粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」研究的支持從接近零上升到2021年的2.87億美元。
但萊斯內最重要的學術成就並沒能讓所有人信服。幾乎從這篇論文發表開始，一種質疑聲就沒停止過：萊斯內的實驗無法重複，為什麼只有在阿什的實驗室發現了Aβ*56，而其他人用同樣的方法，卻都無法複製此實驗。
一些研究者指出Aβ*56寡聚物非常不穩定，很難被純化出來。甚至有教授毫不客氣地指出，在混有曾被冰凍，並被處理過的大腦樣本中，想要分離出細胞內和細胞外的可溶性寡聚物，從生物化學上看是不可能的，而這正是西爾萬·萊斯內多這篇文章的基礎。
圖｜pexels
目前，《自然》雜誌已經表示正在調查這篇萊斯內2006年的論文，並建議對論文結果保持謹慎，萊斯內本人也正在接受美國明尼蘇達大學的調查。
[page]Aβ假說依然重要
儘管學術造假很大程度上推翻了Aβ*56寡聚物的研究方向，但並不意味著「β澱粉樣蛋白假說」也被動搖了根基。
Aβ澱粉樣蛋白假說是阿爾茨海默症所有致病假說中，流傳最久的。它的出現還要從阿爾茨海默症的發現者阿爾茨海默先生說起。1906年，德國病理學家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大腦後，觀察到了腦中的斑塊與其他蛋白沉積。但他並不知道他們的具體組分是什麼。直到1984年，科學家們發現這些斑塊的主要組成部分是Aβ澱粉樣蛋白。1991年，人們找到了家族性阿爾茨海默症的一些突變基因，發現它們編碼了Aβ澱粉樣蛋白的前體。這些不同時期零零散散的證據拼湊在一起，似乎暗示了Aβ澱粉樣蛋白的沉積可能誘發了一系列反應，並損害了神經元的功能，從而導致了阿爾茨海默症的痴呆症狀。Aβ澱粉樣蛋白假說也因此出現。人們開始相信阻止Aβ澱粉樣蛋白的沉積，應該是最合理的治療策略。
1906年，最早描述阿爾茨海默病的德國醫生阿洛伊斯·阿爾茨海默醫生
瑞典烏普薩拉（Uppsala）大學醫學院教授李晉萍告訴本刊，此次論文造假並不能撼動Aβ假說在學術界的地位。Aβ蛋白其實是每個人正常代謝都會產生的，但是Aβ蛋白一旦在人腦內聚集成斑塊，就會對人腦神經元產生毒性，這基本上是學界公認的。
科學研究發現，Aβ蛋白其實是人體大腦中另一種叫做APP的蛋白在兩種分泌酶的先後作用下形成的產物，因此APP也叫澱粉樣前體蛋白。業內學者曾對來自中東的一些家族做過研究。結果顯示，APP蛋白基因中有很多種突變，但如果分布在可生成Aβ蛋白的兩個酶切點附近，這類人得阿爾茨海默症的概率很高。而這一觀察在冰島也發現了新證據，研究人員在APP突變點發現了某種保護基因，此基因會降低APP被切割成為Aβ蛋白的概率，大概會下降40%左右，攜帶有這種保護基因的人，患阿爾茨海默症的數量大幅減少。從遺傳學來看，APP蛋白被切割後產生的Aβ澱粉樣蛋白，雖然目前不見得就是問題的根源，但在阿爾茨海默症的致病中，是非常關鍵的一個要素。
漫長研發路
大腦是人類最複雜、最精密的器官，即便Aβ澱粉樣蛋白看起來與阿爾茨海默症有種種關聯，但它仍然是一個尚未被證實的「假說」。過去近20年，人們在Aβ假說這條藥物管線上，所取得的成就非常有限，只有一個「成功」案例。2021年，美國FDA批准了一款新藥阿杜卡瑪單抗，此藥物基於Aβ假說所研製，被寄予厚望，上市後卻引來了巨大爭議，並引發FDA（美國食品藥品監督管理局）三名官員離職。這款定價為56000美元/年的藥物，被詬病的藥物有效性試驗證據不足、大約30%受試者出現腦水腫副作用等問題。
阿爾茨海默症被稱為醫藥界的「天坑」。數據顯示，預計到2050年，全球阿爾茨海默症患病人數將達到1.3億，並且有年輕化的趨勢，治療費用將達6萬億美元，從商業角度看，這是一個有著巨大潛力的市場。在中國2.64億60歲以上老人中，至少有1000萬不同嚴重程度的阿爾茨海默症患者，阿爾茨海默症每年所致的社會總經濟負擔高達1萬億元，是癌症經濟負擔的5倍。除此之外，阿爾茨海默症還會給患者和家庭帶來人際、社會和心理上的種種問題。
《都挺好》劇照
全球諸多製藥公司都先後下注阿爾茨海默症，據不完全統計，人類為攻克阿爾茨海默症，投入已超過6000億美元，但結果卻是數百個臨床試驗項目的失敗。據醫學權威期刊《柳葉刀》數據，阿爾茨海默症的藥物研發總成功率僅為0.4%，相比之下，整個藥物產業研發總成功率為4.1%，這意味著，阿爾茨海默症藥物研發成功率還不到整個藥物產業平均值的八分之一。
隨著越來越多人在漫長而耗資巨大的藥物研發過程中看不到希望，學界和業界對阿爾茨海默症藥品的研發思路也發生了變化。
沈穎捷認為，業界對於阿爾茨海默症的製藥靶點都過於集中在病理機制的下游。臨床失敗的原因一言難盡，也因各靶點而異。最近被批准上市的Aβ抗體藥，其實就相當於清除大腦中的垃圾。「我覺得比起被動地清除垃圾更重要的是搞清楚為什麼會產生這些垃圾，我們現在正在做的就是往這個病的源頭拓寬，去緩解致使APP過度代謝的那些根本原因，這樣有了對的靶點才能做出有效的藥。「
另一方面，阿爾茨海默症藥物研發已經不再被Aβ假說「壟斷」。在秦琪看來，早些時候，人們更喜歡「一元論」，雖然各個假說研究者之間也都知道，彼此的假說並不矛盾，但大家更多的還是鑽在自己的圈子裡找病因，恨不得一個病因能解釋你這個病所有的症狀。她把這種現象比作盲人摸象，「各個科學家都在關注自己的領域，他們摸得可能是大象的鼻子、大腿或耳朵，但都不是整體。」但近幾年來，人們更傾向於「多元論」。秦琪記得，起碼在2019年的時候，在阿爾茨海默症領域權威雜誌AMD（Alzheimer's disease）上，就曾發表過一篇對阿爾茨海默症「系統論」的文章。這意味著人們對這個病的致病機制，又多了些「不同系統交互和多元因素致病」方向的觀察和研究。而這樣的思路，也直接導致了藥物研發端的改變。
根據前阿爾茨海默症藥物發現基金會（ADDF）發布的《2021年阿爾茨海默症臨床試驗報告》指出，現有的研發管線已經不再專注於Aβ蛋白，在118款處在臨床階段的療法中，有高達77%的療法針對錯誤折迭蛋白（包括Aβ蛋白假說和tau蛋白假說）以外的創新靶點。這些新領域包括衰老和神經退行性疾病病理等多個相關領域，包括：神經保護、炎症、線粒體和代謝功能等等。
整個學界從來沒有在研發新型藥物的道路上鬆懈過。至少在秦琪所在醫院正進行的臨床實驗中，已經看到有不少希望，其中一款針對Aβ的假說研發的藥物，臨床3期就有比較好的表現。
英國的護理人員帶著老年人到海濱散步。這是他們日常鍛鍊的一部分，這些人里有些是痴呆症患者（視覺中國供圖）
但同時，阿爾茨海默症的藥物研發周期一般要10到20年，這是一個漫長的過程。現階段，面對阿爾茨海默症，病人真的「無藥可施」嗎？答案也並非如此。秦琪告訴本刊，現在治療患者主要是兩種辦法，一種是非藥物干預，例如40赫茲電刺激、認知訓練等；第二種就是藥物治療，不過這裡嚴格來說不是藥物所起到的作用不是「治療」，而是減緩病的進一步惡化。「在患者輕度痴呆的時候，我們有可能通過藥物使患者延遲7-10年發展到中度痴呆，但無法讓他們永遠停留在這個階段，這也是我們醫學界感到無力的地方。「
秦琪告訴本刊，現在應對阿爾茨海默症的最好辦法就是「早發現，早治療」。如果患者在疾病前期就被發現，通過藥物治療是有一定可能性使患者終生維持在這個狀態的。她希望，在病人病情穩定的時間窗口內，人類能發現突破性的治療方案。