7月下旬，權威學術期刊《科學》發表的一篇報導中，揭露了阿爾茨海默症研究領域的一篇重磅病理論文存在造假。這篇論文被外界長期解讀為阿爾茨海默症領域「奠基性」「基礎性」的研究，它的坍塌對臨床、學界和業界會產生什麼樣的影響？阿爾茨海默症的治療前景又會如何？
「實際影響非常有限」
「醫生，我們有藥能治這種病嗎？」這是秦琪出任首都醫科大學宣武醫院（下文簡稱宣武醫院）神經內科主治醫生以來，面對剛被確診為阿爾茨海默症的病患家屬時，最常遇到的問題。毫無例外地，每次她都只能遺憾地告訴家屬，現在只有控制疾病進展的藥物，但沒有能完全治癒疾病的藥物。而且這種情況不止是在中國，在全世界也是如此。
事實上，阿爾茨海默症被發現116年來，科學家和醫生連它真正的「罪魁禍首」都尚未找到。現在，這種希望看起來更渺茫了一些——7月21日，權威學術期刊《科學》發表的一篇報導中，揭露了阿爾茨海默症研究領域的一篇重磅病理論文存在造假。
這篇名為《大腦中特定的β澱粉樣蛋白會損害記憶力》的論文於2006年發表於《科學》的競爭對手《自然》上，第一作者是美國明尼蘇達大學的研究者西爾萬·萊斯內（Sylvain Lesné）。他宣稱在實驗鼠的大腦中首次發現並分離出了一種Aβ澱粉樣蛋白亞型——Aβ*56寡聚物，並認為這種物質可能致使年輕的實驗鼠痴呆。
圖｜nature雜誌官網截圖
萊斯內的發現屬於Aβ假說的一部分，該假說認為人體大腦中的Aβ斑塊是導致阿爾茨海默症的主要原因，但一直沒有明確的研究證實。Aβ假說在當時非常熱門，但也頗具爭議，萊斯內的實驗結論極大提升了它的說服力，《自然》甚至在當時的一篇評論文章中評價，Aβ*56是阿爾茨海默症致病的「明星嫌疑人」。這篇論文也因此很快確立地位，成為本世紀被引用次數最多的阿爾茨海默症論文之一。
這樣一篇被稱為「奠基性」的論文出現造假，讓外界對阿爾茨海默症的研究前景開始持悲觀態度。有些偏激的輿論甚至指責，萊斯內團隊在過去16年間，耽誤了阿爾茨海默症致病機理研究。然而，一篇造假論文能否讓醫學界此前近20年的努力和投入付之東流，甚至顛覆這個領域的基礎？多名臨床醫生和研究者告訴本刊，無論是阿爾茨海默症的臨床、學術研究，還是藥品研發，受到這次造假事件的影響都相當有限。
秦琪專注於認知障礙疾病的臨床診治和科學研究已有近10年時間，作為一個臨床醫生，她直言這次造假事件對當下，以及短期內臨床工作的影響都相當有限。她告訴本刊，Aβ*56寡聚體在當年被提出來時，圈內人確實比較關注這個新發現，但Aβ澱粉樣蛋白假說的分支不止Aβ*56一個，「我們現在業內比較公認的還是Aβ*42和Aβ*40」。她提到，「中國老年保健協會阿爾茨海默病分會（ADC）在2021年制定了首個阿爾茨海默症診療循證指南，供臨床醫生使用。而在Aβ假說中，只有Aβ*42和Aβ*40的澱粉樣蛋白亞型被寫進了指南。」
圖｜pexels
另一方面，除了Aβ澱粉樣蛋白假說，關於阿爾茨海默症的致病機制，學術界還提出膽鹼能假說、炎症假說、tau蛋白假說，線粒體異常假說、突觸損傷假說等等，相關的假說多達30多個。很多假說都有對應的藥物在研發中，秦琪告訴本刊，宣武醫院目前承接多款針對阿爾茨海默症藥物的臨床試驗，其中只有一款是基於Aβ假說，並且不是Aβ*56。
沈穎捷是美國一家阿爾茲海默症藥物研發公司的首席科學家，她曾受訓於哈佛大學醫學院，而後在俄亥俄州立大學醫學院執教，過去10年來，她的工作橫跨阿爾茲海默症學術和產業兩個領域。在她看來，這篇陷於造假風波的論文對於阿爾茨海默症藥物研發來說，實際影響非常有限。
「藥廠如果要新開一個藥物管線的話，必須做充足的前期驗證來保證實驗結果的可重複性。只有大約40%的學術界論文是能在藥廠重複出來的，所以藥企對學界的發現一直持謹慎態度。」沈穎捷說：「這篇文章提出了一種之前沒有聽說過的Aβ寡聚體。目前我還不知道有哪一個藥廠是基於西爾萬·萊斯內這篇論文，直接投入資金做藥物研發的。但針對其他Aβ寡聚體的藥物研發在這篇文章之前早就有很多公司在做，我懷疑也不會僅僅因為這篇文章而停止。」
論文造假
事實上，這次造假的發現也與藥企有關。
2021年8月，這次造假事件的「吹哨人」美國范德堡大學的神經科學家馬修·施拉格接到一名同行的電話，問他是否對一份工作感興趣。提供工作的是兩名神經學家，同時也是兩名做空交易者（通過股價下跌獲利），他們發現一家公司正在開發的一款阿爾茨海默症藥物的研究數據可能有些問題，希望施拉格調查出結果，然後由他們做空。
施拉格致力於研究阿爾茨海默症，同時也是這個領域裡知名的「打假鬥士」，此前他曾因公開批評一款獲批上市的藥物而引起過爭議。
4個月後，施拉格訪在調查目標公司時，有了意外發現：萊斯內作為第一作者或通訊作者的多篇論文，圖像的條帶非常可疑。最後，他確定了20多篇萊斯內的論文涉嫌造假，其中10篇與Aβ*56有關，包括發表在《自然》上的那篇文章。今年年初，施拉格向NIH（美國國立衛生研究院）和《自然》等期刊提出了對這篇論文的質疑，他認為論文中一些蛋白質免疫印跡的實驗結果圖片有明顯剪切和粘貼的痕跡。《科學》在請兩位獨立圖像分析師審查後，認為施拉格的結論「令人信服且合理」。
插圖｜范薇
事實上，這不是Aβ*56第一次遭受質疑。發表這篇論文時，萊斯內正在凱倫·阿什實驗室工作，後者是萊斯內的導師，也是論文的通訊作者。這篇論文發表不到兩周後，阿什獲得了著名的神經科學波坦金獎，萊斯內也成為了學術界的一顆希望之星，於2020年出任明尼蘇達大學神經科學研究生項目的負責人。這篇論文發表16年來，被引用了大約2300次，根據科學網的資料庫，這比2006年以來發表的其他四篇阿爾茨海默病基礎性研究報告都多。從那時起，NIH每年對「澱粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病」研究的支持從接近零上升到2021年的2.87億美元。
但萊斯內最重要的學術成就並沒能讓所有人信服。幾乎從這篇論文發表開始，一種質疑聲就沒停止過：萊斯內的實驗無法重複，為什麼只有在阿什的實驗室發現了Aβ*56，而其他人用同樣的方法，卻都無法複製此實驗。
一些研究者指出Aβ*56寡聚物非常不穩定，很難被純化出來。甚至有教授毫不客氣地指出，在混有曾被冰凍，並被處理過的大腦樣本中，想要分離出細胞內和細胞外的可溶性寡聚物，從生物化學上看是不可能的，而這正是西爾萬·萊斯內多這篇文章的基礎。
圖｜pexels
目前，《自然》雜誌已經表示正在調查這篇萊斯內2006年的論文，並建議對論文結果保持謹慎，萊斯內本人也正在接受美國明尼蘇達大學的調查。
