酒，一種古老而誘人的飲品，長期盤踞在人類文明的各個角落。有的人能在聚會狂歡時一瓶又一瓶地喝，也有人唯愛在家獨酌，細細品鑑。然而，不容忽視的是，酒精還是一種劑量依賴性的細胞毒素和致畸劑，過量攝入就會對健康造成嚴重危害。
近日，《科學》（Science）雜誌報導了一項發表於預印本平台 bioRxiv的最新工作，丹麥哥本哈根大學的研究人員發現，為應對這一古老「毒素」，人體早就演化出了一套反饋機制：一種與孕吐密切相關的激素，生長分化因子15（GDF15），可在健康人群中限制酒精攝入。
從妊娠期孕吐到酒精攝入的「通用警報」
GDF15是一種應激激素，其在多種生理和病理條件下均會顯著升高。例如，它在妊娠早期急劇升高，是導致許多准媽媽經歷噁心嘔吐（即「妊娠劇吐」）的「罪魁禍首」。此時，GDF15主要由胎盤滋養層細胞分泌進入母體循環，引發厭食、噁心等症狀。這被普遍認為是一種演化的保護機制，幫助孕婦避開可能對胎兒有害的未知或腐敗食物。
除了妊娠期波動，GDF15也會在癌症、細胞應激、毒素暴露或器官損傷時由肝細胞等組織誘導分泌。其受體複合物（GFRAL-RET）特異性表達於腦幹後極區，激活後可引發厭食、噁心和迴避行為。作為一種「非穩態」食慾調節因子，GDF15主要響應毒性損傷，不涉及日常能量平衡。值得一提的是，這一通路還存在脫敏現象，這或許解釋了妊娠劇吐的程度為何會隨時間而減退。
在與他人合作開展了一項關於羅斯基勒音樂節狂歡者的研究後，哥本哈根大學的內分泌學家馬修·吉勒姆（Matthew Gillum）開始意識到 GDF15與酒精攝入的關係。他們測量了連續一周酗酒並大量食用垃圾食品的年輕男性的血液激素水平，結果發現，GDF15水平在這一群體中顯著升高。
為了進一步探究這一現象，研究人員將目光投向著名的慕尼黑啤酒節（Oktoberfest）。他們招募了三名志願者，在為期三天的啤酒節期間每天飲用約七升啤酒。結果顯示，他們的 GDF15水平確實出現了上升。不過，然而，由於樣本數較小，以及期間並未控制其他不健康飲食行為，這一結論很難明確證實 GDF15水平的變化單純由酒精引起。
隨後，團隊又對12名丹麥醫學生進行了實驗，要求他們一次性飲用超量酒精（60g乙醇）。檢測結果與之前相反，他們的 GDF15水平並未出現升高。這項小型研究暗示，短期暴飲無法直接激活 GDF15通路，還需要更長時間的持續飲酒。
人體、遺傳與動物模型，多維度驗證 GDF15的保護機制
為了更深入地了解 GDF15與長期酒精攝入的關係，研究人員對59名已確診的酒精依賴症患者的循環 GDF15水平進行了測量。結果證實，與沒有酒精依賴症的成年人相比，這些重度飲酒者的 GDF15水平平均高出五倍。這一發現強烈指向了一個內分泌代謝模型：長期飲酒可能通過肝臟或其他組織應激誘導 GDF15分泌，從而形成保護性反饋機制。
在英國生物銀行（UK Biobank）數據中開展的進一步的遺傳分析也發現了有趣的關聯。他們調取了337,119名白人英國人的遺傳與生活方式數據，對其進行分析發現，攜帶一種會導致 GDF15受體蛋白質功能失活突變的人群，每周會比非攜帶者額外多攝入約2.6個英國酒精單位（相當於一大杯葡萄酒或21g純乙醇）的酒精。
這些研究結果共同揭示，GDF15的升高是對慢性酒精暴露的生理反應，在健康人體內，它通過限制酒精攝入來發揮作用。吉勒姆推測，對於那些基因突變導致 GDF15信號通路受損，或因長期酒精依賴而對 GDF15脫敏的人群，這種反饋迴路可能失效，反而使飲酒量不受控制地增加。
為了明確 GDF15對酒精攝入的特異性抑制作用，研究團隊在小鼠身上開展了實驗。他們給小鼠注射了重組人源 GDF15，並觀察它們24小時內自願攝入酒精溶液、水和食物的量和差異。對比結果顯示，GDF15確實會抑制小鼠的食慾，食物和飲水攝入量均有所下降。但更關鍵的是，酒精攝入量下降得比食物攝入量更明顯。
（來源：Oktoberfest）
賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院的心臟代謝專家 Liming Pei博士肯定了這項實驗，稱其為證明 GDF15在酒精攝入中具有因果作用的「很好的第一步」。
但他同時強調，未來還需要更廣泛的飲食對照實驗，才能確定這種激素對酒精的特異性。他還表明希望了解更詳細的機制，例如，儘管多種器官都能產生 GDF15激素，但其在長期飲酒背景下的升高是否來自長期飲酒導致的肝損傷誘導。
人類飲酒已有數千年歷史，演化出特定的機制來防止過度放縱也合情合理。然而，南加州大學的妊娠劇吐專家馬琳娜·費伊佐（Marlena Fejzo）博士對 GDF15是否屬於專性應對酒精的演化持懷疑態度。她認為，GDF15可能是一種更普遍的機制，用於阻止攝入各種有害物質。
吉勒姆團隊表示，他們計劃在孕婦群體中開展前瞻性研究，深入探究 GDF15水平、基因變異與飲食變化（包括酒精攝入）之間的聯繫，以期明確 GDF15通路與酒精厭惡之間的確切關聯。
此外，他們推測，GDF15可能與另一種肝源性應激激素 FGF21協同作用，共同響應酒精毒性。這不僅將有助於鞏固現有研究成果，更有望為酒精依賴治療提供新的靶點，例如開發 GDF15類似物，模擬其厭惡酒精的作用。
儘管當前的研究提供了多維度的證據，但考慮到其主要發現仍以關聯性為主，未能完全確立 GDF15對酒精攝入的直接因果關係。未來，大規模的前瞻性隊列研究、更深入的分子機制解析以及針對性的藥物開發將是關鍵。這些努力決定了 GDF15通路能否最終轉化為有效的臨床應用，為苦於戒酒的人們帶來新的希望。
無論如何，這些發現再次提醒我們：人體演化出的「厭惡系統」可能遠比我們想像中更聰明。
