新鮮事 > 奇妙世界 > 正文

病毒在先 人類在後 人類是病毒孫子的孫子的…

生物學雖然比數學容易很多很多,但也需要(正常偏下的)智商加(大於零的)時間進行學習。

完全沒有學過生物的人討論起來有時候會想當然,例如大部分(絕大多數,說接近百分之百也無大錯)對新發病毒流行規律的預計,都是瞎說。

病毒不可能用數學方程式預計,人類也沒有專家有秘方預計新的病毒何時出現,何時消失,何時回來。同樣,沒人能夠事先預計疫苗的作用,只能有了疫苗、在動物和人身上用了以後,在疫情檢驗下,事後驗證。

對於新發病毒,世界上的專家數量為零。要不然,就是舊發病毒。

對於已知的傳染病,人類最多走一步看兩步。對於新發傳染病,人類在「走一步看一步」到「走一步看一步半」之間。沒有預先掌握規律的天才。

每一種新病毒的流行規律,人們只能在觀察之後總結,而不可能在任何一個時期提前預計。

提前預計只有兩種:瞎說和心理按摩。

新的病毒,一般也不會正好與以前的一樣而有現成的治療方法。治療需要科學家,認真負責的科學家,努力探索。沒有治療方面的天才救世主。

凡是號稱早就有藥的,或者立即可以高科技如幹細胞治療強行寫入國家治療方案的,無一例外都是欺騙國家和人民,不能排除是趁火打劫的騙子。

對於新發疾病,科學需要時間,需要有真的努力。

很快就出來公開號稱有辦法的,無一例外都是騙子。

總結出來的規律,如已經得過某種感染是否會再度感染,疫苗有效率,疫苗有效期,是否應該再接種,等等,本來應該有權威醫學或疫情防控機構定時發布,但如果不敢負責任,或喪失信譽,就難以出現發布的機構。

至於人類與病毒的關係,不能只從個人感情看問題,需要知道病毒與人類的基本關係:病毒在先,人類在後。

說到底,脫了外面的一切,病毒和人裡面都是核酸。人和病毒一樣,都是核酸存在的不同方式。

Tubingen,1869年,核酸發現地

除了考慮人類是否願意與病毒共存,還要思考病毒怎麼與人類共存。

生命的起源過程中,出現病毒非常早,而出現人類晚之又晚。

說人類是病毒的孫子的孫子,是貶低了病毒、拔高了人類。

病毒之前應該還有生物,但我們知之甚少,估計有分子既含信息又有功能。

病毒含分開的信息分子和功能分子。但仍然很簡單:裡面是含信息的核酸分子,外面是起功能的蛋白質分子。外面蛋白質與動物細胞結合,方便病毒裡面的核酸進入動物細胞,指揮動物細胞合成病毒所需要的各種組份,組裝更大量的、新的病毒。

病毒之後、人之前還有很多生物。病毒只是分子複合體,沒有細胞。沒有細胞核的細胞,稱為原核生物,如細菌。它們所含分子遠多於病毒。後面出現有細胞核的細胞,如酵母。但只是單細胞,後面才有多細胞生物。逐漸出現動物、植物。低等動物如果蠅,如果號稱自己是病毒的孫子的孫子,都是誇大,人出現更晚,沒資格做果蠅的孫子的孫子。

病毒不僅遠遠早於人類,而且在人類出現之前病毒就與動物共存,人類出現之後也與人類共存。

人類懂得的病毒不多,病毒早就「見識過」多種動物。在沒有人類之前,病毒就見過、「對付過」多種動物。

現存病毒與人類共存有多種關係,包括致病,也包括互利互惠,還有很多井水不犯河水。

人類基因體有很多病毒來源的序列,它們不僅有可能致病,也可能是動物/人類進化的基礎之一。

哺乳動物(包括人)的雄性特別沒有資格罵病毒,因為他們自己的精子行為就很像(雖然不是)病毒:裡面一堆DNA,外面包裹蛋白質。蛋白質主要負責找到卵子細胞,並與之結合,然後把裡面的DNA輸進卵細胞,以後就不負責任了,而由卵子把精子DNA帶來的信息與自己原有信息綜合進行表達。

如果雄性動物看不起病毒,不僅抹黑了自己的祖宗,而且不能完全排除蔑視了自己的可能性。

了解一些生物學基本知識,有助於知道自己的輩份。

1869年,J Friedrich Miescher在此發現核酸

以下節選自饒毅《生物學概念與途徑》第三章

3.1核酸及其化學結構

3-1-1核酸的發現

米歇爾(Johann FriedrichMiescher,1844-1895)出生於科學世家,父親曾任瑞士的Basel大學生理學教授、舅舅WilhelmHis(1831-1904)為著名解剖學家。1868年春,米歇爾畢業於巴塞爾醫學院後,因不感興趣行醫、自己聽覺有問題、而舅舅認為「組織發育的剩餘問題只能依據化學基礎來解決」(Dahm,2005,2008),米歇爾到德國圖賓根接受科學訓練。他在有機化學實驗室工作一學期後轉入FelixHoppe-Seyler(1825-1895)實驗室。Hoppe-Seyler乃時稱「生理化學」(後稱生物化學)的先驅,他發現血紅蛋白的可逆性氧化、並命名(hemoglobin),他命名蛋白質為proteid(後稱protein)。Hoppe-Seyler建議米歇爾研究淋巴細胞的化學成分,米歇爾因難以從淋巴結獲足夠量的純化淋巴細胞,轉而研究可大量獲得的白細胞,其來源為外科診所繃帶上的膿。

米歇爾起初關注白細胞的蛋白質,他意識到蛋白質和脂肪主要位於細胞質。在研究過程中發現一種物質被酸沉澱、加鹼中和後再溶於水,其特性不同於蛋白質和脂肪,他認為是新的物質,並猜測來源於細胞核。他探索了其他兩種純化細胞核的方法,包括用稀鹽酸低溫處理或用蛋白酶預處理。獲得足量物質後,他分析其元素含量,發現氮占14%、磷5.8%、硫1.8%。與當時其他物質相比,其磷含量特別高。低量的硫,我們後來知道,是蛋白質污染造成。米歇爾用氮和磷含量建立其發現的物質為不同於蛋白質和脂肪的新物質,他命名為核素(nuclein)。

1869年,米歇爾離開圖賓根Hoppe-Seyler的實驗室到萊比錫,在那裡寫好論文於當年投稿給Hoppe-Seyler主編的雜誌。Hoppe-Seyler以前的學生OttoLiebreich於1865年曾經發表過一篇文章,號稱從腦中分離到新的物質protagon,一度得到Hoppe-Seyler的支持,結果是錯的。Hoppe-Seyler因此擔心再有學生發現新物質是烏龍事件。直到自己、兩位學生(PálPlósz,1844-1902和Nikolai NikolaevichLubavin)重複米歇爾的實驗後,Hoppe-Seyler才於1871年在其主編的醫學化學雜誌同時發表五篇核素的文章,首先是米歇爾的「膿細胞的化學組成」(Miescher,1871a;Dahm,2008);其次是Plósz驗證核素只存在於(雞和蛇的)有核紅血球、而不存在於(牛的)無核紅血球(Plósz,1871);第三篇為Lubavin在奶酪中發現核素(Lubavin,1871);第四篇為Hoppe-Seyler完全肯定米歇爾的工作,並驗證核素的磷含量高(Hoppe-Seyler,1871);第五篇為Miescher後投稿的一篇報導他在蛋黃中發現核素(Miescher,1871b)。雖然這些文章相當穩固地驗證了Miescher的發現,曾有幾十年還繼續爭論Miescher發現是是否真的新物質(Lamm,Harman and Veigl,2020)。

1871年Miescher回Basel,1872年28歲接父親和舅舅任過的教職。在Basel,他從萊茵河鮭魚的精子提取了大量核素(Miescher,1874)。他知道核素不僅在魚,也在蛙、牛、雞的精子中。1872年至1877年,他提出核素中的磷都以磷酸形式存在,核素至少含有四種鹼基(Leveneand Bass,1931)。

德國科學家Richard Altmann(1852-1900)改進了核酸製備方法,產物無蛋白質,於1889年提出核酸的名詞(Altmann,1889),米歇爾認為核酸和核素相同,無需改名。

以化學分析為開端的核酸研究,起初不是為了特定生物功能的分子基礎。Hoppe-Seyler認為發現細胞核的物質很重要,米歇爾認為自己發現的新物質其重要性不亞於蛋白質。米歇爾發現精子中有核素後,提出「如果單個物質可以是受精的特異原因的話,那麼無疑首先應該考慮的是核素」。但他又覺得不太可能是一種物質,其原因之一是核素好像不可能有很大的多樣性,難以解釋個體性狀的多樣性(Dahm,2005)。

3-1-2核酸的化學分析

1872年,Hoppe-Seyler在斯特拉斯堡大學建立了世界第二個生理化學(生物化學)系。當年,Albrecht Kossel(1853-1927)入斯特拉斯堡大學,聽過Hoppe-Seyler的生理化學和病理化學課。1877年Kossel畢業於Rostock大學並考完行醫執照後,加入Hoppe-Seyler的實驗室,1879年開始發表有關核素的研究(Kossel,1879;Jones,1953),1883年到柏林大學工作。1874年,巴塞爾大學的JulesPiccard(1840-1933)從精子的核素發現鳥嘌呤(guanine,G)和次黃嘌呤(hypoxanthine)。1880年,Kossel從酵母的核素中發現黃嘌呤(xanthine)。1885年,Kossel從酵母核素中發現腺嘌呤(adenine,A)。Kossel用Altmann的製備方法進一步分析,1891年宣布發現核酸含磷酸、腺嘌呤、鳥嘌呤(Kossel,1891)。1893年他和Neumann發現核酸含胸腺嘧啶(thymine,T),1894年他們發現核酸含胞嘧啶(cytosine,C)。1900年Kossel的學生Ascoli發現尿嘧啶(uracil,U)(LeveneandBass,1931;Jones,1953)。Kossel還研究了蛋白質,1884年發現細胞核中的組蛋白(histone,是二十一世紀才熱門的蛋白質),1896年Kossel發現一個常見的胺基酸:組氨酸(histidine)。

3-1-3核酸的化學結構

二十世紀上半葉的核酸生物化學專家PhoebusLevene(1869-1940)出生於核素被發現的1869年。他在俄國聖彼得堡念過軍事醫學院,因俄國排猶而隨家人移民美國、在紐約行醫,因感興趣研究而在哥倫比亞大學註冊念書,也設法獲得研究訓練,1896年在紐約州醫院病理研究所生理化學實驗室初次接觸核酸。他多次到歐洲進修,曾到德國分別跟隨Kossel和1902年諾貝爾化學獎得主EmilFisher(1852-1919)。1901年John DRockefeller(1839-1937)斥資在紐約建立與法國巴斯德研究所相媲美的洛克菲勒醫學研究所。1905年Levene被第一任所長SimonFlexner聘為助理,1907年成正式研究員、並負責化學部直至1940年去世。Levene一生發表過七百多篇論文,研究過核酸、蛋白質、胺基酸、脂、碳水化合物等。

1901年,Levene發現不同來源的核酸不是都含4種嘌呤、而只含A和G兩種。1906年,Steudel也同意胸腺核酸只含兩種嘌呤,且等分子數(equimolecular)。C和T兩種嘧啶不是嘌呤的衍生物而是核酸所含的原始鹼基,也是二十世紀初經過爭論和實驗所驗證(LeveneandBass,1931)。1903年,Levene發現酵母核酸含U不含T。1909年,Levene認為酵母核酸含兩種嘌呤、兩種嘧啶。

Levene發現了核酸中的核糖(ribose)、去氧核糖(deoxyribose),鹼基與核糖連接為核苷(nucleoside),再接磷酸為核苷酸(nucleotide)。Levene提出了核酸的化學結構(現稱一級結構):RNA(當初謂「酵母核酸」yeastnucleicacid)由A、G、C、U四種核苷酸連結組成(Levene,1909,1917a);DNA(當初謂「胸腺核酸」thymusnucleic acid)由A、G、C、T四種核苷酸共價鍵相連而成(Levene andJacobs,1912,1929)。1935年,Levene等提出了DNA和RNA正確的化學連結(Levene and Tipson,1935)。

Levene最早於1909年提出RNA含四種核苷酸,提到它們為等分子數。此後的所謂四核苷酸假說較強調核酸由四種核苷酸組成是反駁德國的HermannSteudel和美國霍普金斯大學的WalterJones等提出核酸只含三核苷酸、二核苷酸(Levene,1919,1920a,1920b)。Levene還認為黃嘌呤和次黃嘌呤是實驗過程的次生產物,非核酸原始成分,這樣DNA只有A/G/C/T、RNA只有A/G/C/U。1912年Levene提出DNA的結構時顯示了四種核苷酸,但未提四種核苷酸的相對含量(Leveneand Jacobs,1912)。Mandel和Levene(1905)用檢測脾的核酸發現A/G/C/T的含量不同、乳腺的核酸中四種鹼基也不同。但Osborne和Harris(1902)檢測認為麥芽核酸中A和G等分子數,後來其他人和Levene(Leveneand Mandel,1908; Levene,1909)也認為核酸含鹼基為等分子數,Levene在1917年用「四核苷酸理論」(Levene,1917a)、1931年敘述「四核苷酸結構」認為DNA鏈中各種核苷酸的含量相同(Levene and Bass,1931)。1930年代以前還誤認為核酸只是四個核苷酸組成的小分子,未意識到其為分子量很大的多聚體。到1938年知道核酸分子量幾十萬到百萬道爾頓後,Levene和其他人還認為核酸可以是四核苷酸不斷重複的多聚體。

3-2核酸與染色質3-2-1核酸的亞細胞定位

1914年,德國的RobertFeulgen(1884-1955)發現DNA在溶液中通過鹽酸(暴露出DNA的醛基)和Schiff試劑(品紅亞硫酸,可與醛基反應)兩步可顯紫紅色,RNA不能顯色,後稱Feulgen反應(Kasten,2003)。1923年,Feulgen將這一反應引入組織化學:直接在生物的組織切片上進行反應,以此確定DNA在組織或細胞的存在部位。1924年他和技術員HeinrichRossenbeck以此方法檢測多種動植物組織、細胞後證明DNA存在於細胞核,不僅動物細胞核、而且植物細胞核(Feulgen andRossenbeck,1924)。Feulgen也改變了前人誤以為DNA(胸腺核酸)存在於動物、RNA(「酵母核酸」)存在於酵母和植物的誤解。雖然Feulgen通過化學染色發現酵母有DNA,到1948年科學家才從酵母中提取到DNA(Chargaffand Zamenhof,1948)。

瑞典卡羅琳斯卡醫學院的TorbjrnCaspersson(1910-1997)發現核酸對260nm紫外線有最佳吸收峰(Casperson,1932,1936)。Morgan最後的研究生JackSchultz(1904-1971)與Caspersson用紫外檢測證實DNA定位於細胞核(Schultz andCaspersson,1940)。

3-2-2核酸與染色質

Schultz andCaspersson還觀察到果蠅唾液腺多線染色體條帶變化後核酸含量變化、果蠅卵母細胞染色體數量變化可以改變核酸含量(Casperssonand Schultz,1938)。

Caspersson與同事EinarHammarsten(1889-1958)合作分析染色體的核酸和蛋白質組分,用蛋白酶消化蛋白質後得到高純度的核酸(Caspersson,Hammarstenand Hammarsten,1935)。他們觀察到果蠅多線型染色體條帶與核酸的關係非常逼近核酸與遺傳的關係。

Hammarsten和Caspersson發現DNA不是短鏈、而是長鏈,分子量很大(50萬到100萬),所含嘌呤環和嘧啶環的平面與鏈的長軸垂直(Signer,Caspersson, Hammarsten,1938)。英國Leeds大學紡織物理實驗室的William Astbury(1898-1961)和研究生FlorenceBell(1913-2000)通過X線衍射分析發現垂直於長軸的兩個核苷酸之間距離為3.34(Astbury andBell,1938a),他們還提出了第一個核酸結構的模型(Astbury and Bell,1938b)。

1942年,比利時的JeanBrachet(1909-1988)用染色方法證明DNA在細胞核的染色體上,RNA在動物細胞質與核仁中(Brachet,1942;Thomas,1992)。他用吡羅紅(pyronin)和甲基綠(methylgreen)混合染料,甲基綠染DNA顯綠色,吡羅紅染RNA顯紅色,兩者都染顯藍色。當時俄國移民美國在洛克菲勒醫學研究所工作的生物化學家MosesKunitz(1887-1978)利用RNA酶(RNase,降解RNA)對熱不敏感的特性,從牛胰腺提取到高純度的RNase(Kunitz,1940)。Brachet用RNase處理組織切片,可以去除RNA的染色、只顯DNA染色。他發現:染色體含DNA,可看到有條帶的昆蟲巨大染色體上DNA染色也呈條帶,有些條帶還含RNA;細胞質含RNA,其含量與蛋白質含量有相關性。

至1940年代初期,確切知道DNA存在於細胞核的染色體上。不過,染色體上即能檢測到DNA、也能檢測到染色體上的RNA和蛋白質,並不能僅僅由亞細胞定位確定DNA是遺傳物質。

3-3遺傳物質是蛋白質還是核酸?

染色體既含核酸、也含蛋白質,攜帶遺傳信息的分子究竟是什麼?

二十世紀上半葉,已知蛋白質很重要。十九世紀提出酶為生物催化劑的概念,到二十世紀初爭論酶是蛋白質還是其他分子。因研究葉綠體而獲1915年諾貝爾化學獎的德國猶太科學家RichardWillsttter(1872-1942)認為酶是蛋白質製備中的其他污染物質。其他科學家的工作,特別是1926年美國Cornell大學的JamesSumner(1887-1955)和1930年洛克菲勒醫學研究所的JohnNorthrop(1891-1987)分別獲得結晶純的尿素酶和胃蛋白酶,證明酶的分子本質是蛋白質。在這樣的背景下,已知染色體有蛋白質和核酸時,很多人怕再次犯低估蛋白質重要性的錯誤(Judson,1979)。1934年,英國的JD Bernal(1901-1971)和DorothyHodgkin(1910-1994)第一次獲得蛋白質(胃蛋白酶)的晶體結構(Bernal and Crowfoot,1934),顯示蛋白質的結構複雜性。此前已知蛋白質的生化特性和功能多種多樣,人們易信蛋白質可以攜帶豐富的信息。

對細胞核的核酸與蛋白質都有研究的Kossel於1910年因為其蛋白質部分的工作而獲獎,他於1912年發表的文章稱要從蛋白質的化學特性理解發生細胞傳遞種系特異性(Kossel,1912)。核酸專家WalterJones稱「生理化學家公認所有核酸與酵母和胸腺核酸之一相同」(Jones,1914)。Levene認為所有種屬器官、組織來源的核酸結構不變,沒有個性,沒有特異性,不可能是孟德爾性狀的攜帶者(Levene,1917b)。細胞生物學家Edmund Wilson在其權威教科書認為遺傳物質是蛋白質不是核酸(Wilson,1925)。四核苷酸假說到1931年比較強調四種核苷酸等分子數(Levene and Bass,1931),在Signer,Caspersson andHammarsten(1938)確定DNA分子量很大、是很長的鏈以後,仍未及時改變核酸像澱粉一樣不太可能攜帶信息的錯誤觀念。

用染色確定DNA存在於細胞核中的Caspersson、Hammarsten、Brachet皆未提出核酸是遺傳的物質基礎。Caspersson認為染色體中的蛋白質可能是遺傳物質(Caspersson,1936)。

JackSchultz試圖區分蛋白質和核酸哪一個攜帶遺傳信息。1941年Schultz認為按遺傳學預計的基因應該是線性、有特異性、存在於染色體上、能自我複製、能影響細胞的合成代謝,而核酸與蛋白的複合體(nucleoprotein)符合這些條件、應該是基因的物質基礎(Schultz,1941)。他在分別討論染色體的核酸和蛋白質時,認為蛋白質確實有特異性,而核酸是否有特異性尚不清楚:雖然一般以為核酸單調,他指出當時分析過結構的核酸只有來源於胸腺的,不能排除不同細胞的核酸有特異性的可能性。1943年,他指出病毒肯定有基因,從病毒、細菌到高等動植物都有核酸和蛋白質複合體,而它們都能複製,所以細菌是否有細胞核並不重要,有核酸和蛋白質複合體為基礎的基因。他依據已知三種含胺基酸不同的菸草鑲嵌病毒(TMV)所含核酸在當時檢測顯示很恆定,提出應該是蛋白質給予病毒特異性、而核酸不能(Schultz,1943)。最接近提出核酸是遺傳物質基礎的Schultz因當時檢測手段的限制退而認為蛋白質是遺傳物質。

責任編輯: 葉淨寒  來源:饒毅 轉載請註明作者、出處並保持完整。

本文網址:https://tw.aboluowang.com/2021/0816/1633563.html